發(fā)布時間：2020-07-11 20:36

【摘要】： 我國是肝炎發(fā)病大國,乙肝病毒攜帶者占總?cè)藬?shù)的10%左右,每年新發(fā)病人約900萬人。根據(jù)中國乙肝防治計(jì)劃,乙肝病人治療應(yīng)首選抗病毒治療,但隨著抗病毒藥物治療的廣泛開展,病毒變異和耐藥株正在不斷出現(xiàn),對一個藥物的耐藥甚至可引起多種藥物的交叉耐藥,并且乙肝病毒(HBV)基因有著多種類型,不同的基因型之間存在著致病性上的差異,病毒基因變異可引起抗藥性等不同的后果。因此,及早準(zhǔn)確的確定病毒的基因型,發(fā)現(xiàn)耐藥株,及時給出或調(diào)整治療方案,是乙肝抗病毒治療的關(guān)鍵問題。目前根據(jù)HBV關(guān)鍵片段測序數(shù)據(jù),制定治療方案已經(jīng)成為最佳的選擇,但由于對數(shù)據(jù)分析人員要求較高,很難在臨床快速推廣。本論文的工作是根據(jù)已知的耐藥突變位點(diǎn),設(shè)計(jì)開發(fā)了耐藥分析平臺,為醫(yī)院提供一整套完整的集成的HBV耐藥突變檢測分析及治療方案設(shè)計(jì)的應(yīng)用平臺�？紤]到突變位點(diǎn)與耐藥性的關(guān)系的不確定性,平臺可以自行定義參考序列,自行定義耐藥規(guī)則,根據(jù)不同的需求自行定制報(bào)表等,本平臺不僅僅可以使用在HBV病毒耐藥檢測,還可以廣泛應(yīng)用于其它根據(jù)測序結(jié)果突變分析進(jìn)行結(jié)果分析的各種檢測,目前除了HBV耐藥檢測外,還應(yīng)用在流感病毒變異分析和腫瘤藥物耐藥檢測等方面,在個性化醫(yī)療方面具有重大應(yīng)用價值。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號】：R512.62;R450
【圖文】：

圖 2-1 位點(diǎn)信號值示意圖Fig.2-1 Graph of trace signal data至右分別表示了 G，A，T，C 的前 19 個信號值個峰，達(dá)到了 1000 以上，一般而言，abi 測序文件過 1800 以上的信號一般為噪音。相關(guān)的還有表示堿基峰值所在位置的數(shù)組，如圖坐標(biāo)就是 1 到 19，峰值位置數(shù)組就是所有峰值間的橫坐標(biāo)差一般為 12 左右。序列是測序儀根據(jù)自己的算法從信號值中辨認(rèn)出全滿足我們計(jì)算耐藥位點(diǎn)突變的要求，在計(jì)算耐子的情況，也就是病毒 DNA 中部分出現(xiàn)了突變的這種情況。，峰值橫坐標(biāo)和儀器辨認(rèn)序列這些數(shù)據(jù)可以作出 2-2：

圖 2-2 測序圖譜Fig.2-2 Display of trace file.2 序列比對將測序文件序列與參考序列(reference)進(jìn)行相似性比對有兩個作用：第一個作用是對前者進(jìn)行分型。乙肝病毒分型的標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)序列相似性程準(zhǔn)確的做法是根據(jù)全序列差異小于 8%來分型，不過本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)只有部分列為 S 區(qū)附近序列，在第一張介紹過 S 區(qū)序列也有很好的將不同基因型效果。我們將序列與多條不同分型的參考序列（從 ncbi 下載）進(jìn)行相似性中相似性得分最高的參考序列的分型被認(rèn)為是該病人序列的分型。第二個作用是將病人序列在參考序列上進(jìn)行定位。參考序列中各耐藥位點(diǎn)知的，然而病人的測序序列可能存在變異、測序儀器可能有誤差。相似性可以告訴我們兩條序列中插入(insertion)，缺失(deletion)，替換(substitutio使病人序列中的每個堿基與參考序列對應(yīng)起來，這樣也就能和耐藥位點(diǎn)起來了。

最優(yōu)局部比對，打分系統(tǒng)包括替換矩陣(substitution matrix)和空位懲罰(gap penalty)分值。對于長度分別為 m 和 n 的 a、b 兩條序列，構(gòu)建一個(m+1)×(n+1)的矩陣 H，該矩陣行與列的序號都從 0 開始，將第一行和第一列的值都賦為 0，并按下圖所示方法依次計(jì)算矩陣中的其他值。

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本文編號：2750896