【摘要】：背景和目的:慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是慢性肝病患者發(fā)生的急性肝功能惡化,病情嚴重,病死率高,由于東西方人群的病因?qū)W不同,診斷標準和預后評分系統(tǒng)尚待統(tǒng)一。不同于西方國家,HBV是東方國家引起ACLF的主要病因。目前其發(fā)病機制尚不明確,推測NK細胞在其發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用;本研究選擇HBV-ACLF患者為研究人群,首先比較東西方國家ACLF的診斷標準,驗證歐洲肝臟疾病-慢性肝衰竭協(xié)會建立的慢性肝衰竭-器官衰竭評分系統(tǒng)(CLIF-SOFAs)和CLIF-器官衰竭評分(CLIF-OFs)對HBV-ACLF患者預后的診斷價值;其次綜合東西方國家的診斷標準,采用分類樹建立基于PIRO概念的預后評分系統(tǒng)。最后觀察HBV-ACLF外周血中NK細胞的數(shù)量、受體及功能等特征,了解其在ACLF免疫發(fā)病機制中的作用。方法:回顧性分析北京某三甲醫(yī)院自2003年10月至2014年9月診斷ACLF的患者3,872例,使用EASL-CLIF的診斷標準重新定義及分級,比較CLIF-SOFAs、CLIF-COFs,和終末期肝病評分(MELDs)和MELD-Nas的預后診斷價值:其次利用該醫(yī)院自2009年1月至2014年10月建立的ACLF前瞻性隊列,入組1,019例HBV-ACLF患者,利用分類樹建立基于PIRO概念的預后評分系統(tǒng),使用195例驗證集對該評分系統(tǒng)進行驗證。最后使用流式細胞儀檢測HBV-ACLF患者外周血NK細胞的數(shù)量、受體及功能。結(jié)果:回顧性研究結(jié)果顯示,我國ACLF患者中最常見病因為HBV感染(3,224,83.3%),根據(jù)EASL-CLIF定義確定的ACLF分級,等級越高預后越嚴重(P=0.009)。CLIF-SOFAs,CLIF-C OFs,MELDs,及 MELD-Nas 的受試者工作曲線下面積(AU-ROC)分別為:0.637, 0.624, 0.650和0.635;上述評分系統(tǒng)對臨床過程嚴重性的診斷價值無統(tǒng)計學差異。前瞻性隊列研究結(jié)果顯示,與病死率相關(guān)的PIRO各組分變量包括:'P':年齡、ACLF分型;'I':藥物、感染、手術(shù)及靜脈曲張破裂出血;'R':全身炎癥反應綜合癥,自發(fā)性細菌性腹膜炎及肺部感染;'O': CLIF-COFs。PIRO的28/90/180天病死率預測模型的AU-ROC均為0.76;根據(jù)PIRO的每個組分得分建立了代表不同病死率節(jié)點分布的分類樹。利用驗證集驗證該臨床評分系統(tǒng),得出與訓練集相似的病死率分布。HBV-ACLF患者外周血中NK細胞數(shù)量減少,細胞毒性CD56dimCD16brightNK細胞數(shù)量明顯減少,尤其是ACLF患者;慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者 CD56brightCD16-NK 細胞數(shù)量和 ACLF 患者CD56dimCD16-NK細胞數(shù)量增加。ACLF患者NK細胞活化性受體NKG2D, NKp30,NKp44,和NKp46增加,抑制性受體CD158a數(shù)量增加,CD158b數(shù)量減少;CHB患者和ACLF患者的細胞功能,包括細胞毒性和殺傷功能均降低。在白介素-12/15刺激后,ACLF患者中干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α均少于健康人群。結(jié)論:HBV-ACLF患者NK細胞數(shù)量減少、功能降低。針對我國HBV-ACLF患者,CLIF-SOFAs, CLIF-C OFs, MELDs及MELD-Nas均是預測臨床過程嚴重性的獨立危險因素,上述評分系統(tǒng)對HBV-ACLF患者預后的診斷價值無統(tǒng)計學差異。在PIRO概念基礎(chǔ)上建立的HBV-ACLF預后評分系統(tǒng)將患者分為不同結(jié)局節(jié)點的分類樹,該評分系統(tǒng)有利于幫助臨床醫(yī)生評估患者的死亡風險,從而確定個體化治療方案。
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R575.3
【圖文】：

圖１．三組人群中ＮＫ細胞的數(shù)量和亞群分布。（Ａ）三組人群中ＮＫ細胞的絕對數(shù)百分比。（Ｂ）細胞不同亞群中ＣＤ５６ｄｉｍＣＤ１６ｂｒｉｇｈｔＮＫ細胞的百分比。（Ｃ）三組人群中ＣＤ１６－ＮＫ細胞的百＊Ｐ邋＜邋０．０５，邋＊＊Ｐ邋＜邋０．０１，ｎｓ表示無統(tǒng)計學差異。（Ｄ）三組人群中根據(jù)ＮＫ細胞的ＣＤ１６和ＣＤ５６的達流式細胞儀示意圖邋ｌ．ＣＤ５６－ＣＤ１６＋；２．ＣＤ５６ｄｉｍＣＤ１６＋；３．ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＣＤ１６ｄｉｍ；４．ＣＤ５６ｄｉｍＣＤ１５．邋ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＣＤ１６－。逡逑６２逡逑

圖２．邋ＮＫ細胞表達抑制性受體和活化性受體的百分比。（Ａ）三組人群ＮＣＤ１５８ａ和ＣＤ１５８ｂ的百分比。（Ｂ）三組人群ＮＫ細胞表達活化性受體ＮＫ和邋ＮＫｐ４６邋的百分比。（Ｃ，Ｄ）三組人群ＮＫ細胞表達邋ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ、ＮＫ和ＮＫｐ４６的流式細胞示意圖。＊Ｐ邋＜邋０，０５，邋＊＊Ｐ邋＜邋０．０１，ｎｓ代表無統(tǒng)計學差異６３逡逑

圖３．邋（Ａ）三組人群中ＮＫ：邋Ｋ５６２比例為３：１，邋１０：１和３０：１時溶解的Ｋ５６２細胞的百＊＊Ｐ邋＜邋０．０１，邋ｎｓ代表無統(tǒng)計學差異。（Ｂ）三組人群Ｋ５６２細胞溶解比例的流式細胞示６４逡逑

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 Sara Blasco-Algora;José Masegosa-Ataz;María Luisa Gutiérrez-García;Sonia Alonso-López;Conrado M Fernández-Rodríguez;;Acute-on-chronic liver failure:Pathogenesis,prognostic factors and management[J];World Journal of Gastroenterology;2015年42期

2 ;Survival and prognostic factors in hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure[J];World Journal of Gastroenterology;2011年29期

本文編號：2750804