【摘要】：目的： 近年來基因多態(tài)性研究特別是全基因組關聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了許多慢性肝病如丙型肝炎、乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病和原發(fā)性膽汁性肝硬化等相關的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點。這些基因多態(tài)性的結果對于預測肝病進展的風險、揭示肝病的發(fā)病機制和決策病人的個體化治療都有積極的意義。一項GWAS報道了一種由7個不同基因上的SNP位點組成的數(shù)學模型-肝硬化風險評分(CRS)可預測高加索人群丙型肝炎患者的肝纖維化發(fā)生風險,并提示了多個肝纖化相關的分子如Toll樣受體4(TLR4)、鳥氨酸脫羧酶抗酶抑制因子1(AZIN1)、瞬時感受器電位陽離子通道M5 (TRPM5)、突觸素結合蛋白5類似物(STXBP5L)、退化精母細胞脂肪脫氫酶類似物1 (DEGS1)、銜接蛋白復合體3σ2亞單位(AP3S2)和水通道蛋白2(AQP2)。另有多項GWAS同時證明編碼干擾素(IFN)-λ3的白細胞介素28B (IL28B)基因上的rs12979860和rs8099917等位點與丙型肝炎病毒(HCV)感染者干擾素治療的反應和HCV的自發(fā)清除有密切聯(lián)系。IL28B保護性基因型的攜帶者有更高的病毒學應答率和自發(fā)病毒清除率,并且其多態(tài)性會影響肝酶和HCV-RNA水平。這些新發(fā)現(xiàn)的位點在乙型肝炎病毒(HBV)感染中的作用尚不清楚,因此本研究擬驗證這些SNP位點和乙型肝炎肝硬化的發(fā)生和HBV慢性感染的形成等臨床表型的相關性,并進一步探討多個SNP標志聯(lián)合應用較單獨應用的臨床價值異同。 方法： 研究收集具有HBV感染表現(xiàn)的人群共988例,其中包括慢性HBV感染者伴肝硬化的429例、無肝硬化的慢性HBV感染者285例和274例健康恢復者。確定研究人群中肝硬化的發(fā)生、肝癌的發(fā)生、肝病進展程度和速率、肝炎發(fā)作史和HBV標志物等相關的不同臨床表現(xiàn)型。運用基質輔助激光解吸附電離飛行時間質譜法檢測9個候選基因上的14個SNP位點。分析CRS相關位點與肝硬化發(fā)生、肝癌的發(fā)生、肝病總體嚴重程度、肝病疾病進展速率和失代償肝病發(fā)生的關系。分析IL28B多態(tài)性位點與HBV的自發(fā)清除、HBV相關肝炎發(fā)作、肝硬化發(fā)生、HBeAg清除和HBV-DNA水平的相關性。對有意義的多個位點合并后比較與單個位點應用時對肝硬化發(fā)生的區(qū)分意義,主要從統(tǒng)計值的大小、接受者工作特征曲線下面積大小進行比較。 結果： 研究人群呈現(xiàn)不同的疾病進展程度和進展速率。位于AZIN1基因的rs2679757位點與肝硬化發(fā)生有關聯(lián),GG+AG基因型比AA基因型的比值比(OR)為1.47,95%可信區(qū)間(CI)為1.08-2.01(P=0.01)。位于TRPM5基因的rs886277位點與肝硬化的發(fā)生有關聯(lián),CC基因型比CT+TT基因型的OR值為1.63,95%CI為1.20-2.22(P=0.002)。Rs2679757和rs886277與肝病疾病進展的嚴重程度和速率都有關系,rs2679757 GG+AG基因型和rs886277 CC基因型和較重的肝病程度、較快的疾病進展速率和高肝硬化失代償發(fā)生率相關。Rs2679757和rs886277兩者的危險基因型合并后分析得出的OR值為2.29,95% CI 1.50-3.52(P=0.000),較單一位點的OR值增大。222例病人的分析提示高加索人群CRS在肝硬化組和無肝硬化組平均值分別為0.624和0.636,兩者比較無明顯區(qū)別(P0.05)。慢性HBV感染者和健康恢復者相比,IL28B rs12979860 CC基因型顯示出有利于HBV表面抗原清除的傾向(OR=0.61,95% CI 0.36-1.04, P=0.07)。IL28B rs12979860和rs8099917位點和HBVe抗原清除、HBV-DNA水平、肝炎發(fā)作和肝硬化均無明顯關聯(lián)(P0.05)。TLR4 rs4986791和AZIN1 rs62522600位點在中國人群中沒有多態(tài)性。其余各位點均和肝硬化的發(fā)生沒有明顯關聯(lián)(P0.05)。在肝癌分析中也未得出明顯相關性(P0.05)。 結論： AZIN1和TRPM5基因多態(tài)性在HBV感染后肝纖維化的進展中可能發(fā)揮作用。IL28B的基因多態(tài)性在HBV感染中發(fā)揮的作用可能不如在HCV感染中重要。它們在HBV和HCV感染、在高加索人群和中國人群中對肝病發(fā)生發(fā)展可能都有影響。AZIN1、TRPM5和IL28B基因及其多態(tài)性發(fā)揮作用的具體機制值得進一步研究。HCV肝病相關的多態(tài)性位點仍需要在HBV感染中進行臨床驗證。多個SNP聯(lián)合應用可以作為一種預測慢性肝病進展的標志物。
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R512.62

【共引文獻】

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1 王麗;李輝;;乙型肝炎遺傳易感性研究[J];基礎醫(yī)學與臨床;2007年07期

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1 吳新宇;新型稀土雜多化合物（代號PTW-6）抗乙肝病毒的實驗研究[D];吉林大學;2007年

2 姜立;OAZ基因在K562細胞分化中的功能研究[D];第一軍醫(yī)大學;2007年

3 都特;一、乙型肝炎病毒感染結局的遺傳易感性研究 二、α干擾素治療慢性乙型肝炎的藥物基因組學研究 三、發(fā)作性運動源性舞蹈徐動癥致病基因的初步定位和突變篩查[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2007年

本文編號：2747785