【摘要】： 研究背景 非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)僅次于病毒性肝炎的第二大肝病,已經(jīng)成為我國常見的慢性肝病之一,其發(fā)病率大約為14～20%,嚴(yán)重危害人民生活健康。NAFLD以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征,包括單純性脂肪肝及其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。研究發(fā)現(xiàn)遺傳易感性、胰島素抵抗、腸源性內(nèi)毒素血癥以及PPARα與其發(fā)病關(guān)系密切。其中胰島素抵抗是關(guān)鍵的始動因素,腸源性內(nèi)毒素血癥以及PPARα的表達(dá)下調(diào)作為“二次打擊”,最終造成脂肪在肝臟大量蓄積出現(xiàn)脂肪肝的病理改變。 祖國醫(yī)學(xué)雖無“脂肪肝”的病名,《內(nèi)經(jīng)》中有“肝滿”、“肝脹”、“脅痛”等記載,符合脂肪肝的臨床表現(xiàn)。其病位在肝,與膽、脾、胃、腎均有關(guān)。多因過食肥甘,或飲酒過度,或感受濕熱疫毒,或情志失調(diào),或久病體虛,導(dǎo)致痰濕瘀阻互結(jié),痹阻肝臟脈絡(luò)而成。紅曲性味甘、溫、無毒,歸肝、脾胃、大腸經(jīng),具有健脾消食、活血化淤之功效;現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其有效成份之一的洛伐他汀,具有較為理想的抗炎、降膽固醇的功效,已在臨床廣泛利用。因此,本課題組推測,紅曲可能具有較好的抗NAFLD的效應(yīng),對紅曲抗NAFLD的分子機(jī)制深入研究,是中藥創(chuàng)新的切入點(diǎn)。 本項(xiàng)目在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展,通過高脂飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗NAFLD大鼠模型,繼而予以不同劑量紅曲干預(yù)8周,以絞股藍(lán)為陽性對照組,采用HE染色、全自動生化分析、胰島素-血糖鉗夾、RT-PCR、Western-blot、ELISA等實(shí)驗(yàn)技術(shù)檢測各組大鼠血脂、肝臟生化、胰島素抵抗以及TNF-α、IL-6、IL-10、PPARα等指標(biāo)的變化,探討紅曲治療NAFLD的效應(yīng)及其作用機(jī)制,為提高中醫(yī)藥防治水平提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 目的 觀察紅曲對胰島素抵抗,肝臟生化、血脂改變以及TNF-α、IL-6、IL-10、PPARα等指標(biāo)的影響,探討胰島素抵抗、腸源性內(nèi)毒素血癥以及過氧化物增殖激活受體在大鼠NAFLD發(fā)病中的作用及紅曲拮抗NAFLD的分子機(jī)制。 方法: 48只SD大鼠,雌雄各半,適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,按體重隨機(jī)分為6組,正常組、模型組、絞股藍(lán)組、紅曲低劑量組、紅曲中劑量組、紅曲高劑量組,每組8只。正常組予普通飼料,同步飼養(yǎng)8周;其余各組予高脂飼養(yǎng)喂養(yǎng),并分別予等劑量生理鹽水、絞股藍(lán)水溶液、低、中、高劑量紅曲水溶液灌胃,連續(xù)8周。第9周,處死所有大鼠,取肝臟及腹主動脈血備用。 HE染色、光鏡下對各組大鼠肝臟組織病理學(xué)評分,從形態(tài)學(xué)上分析NAFLD大鼠及紅曲干預(yù)后肝臟組織結(jié)構(gòu)的變化;全自動生化分析儀分析血清ALT、AST、及血脂變化;放免法檢測肝纖四項(xiàng);正常葡萄糖-高胰島素鉗夾技術(shù)評估胰島素抵抗變化,以觀察紅曲改善胰島素抵抗的效應(yīng);ELSIA及RT-PCR技術(shù)檢測各組大鼠TNF-α、IL-6、IL-10水平變化,分析紅曲對TNF-α、IL-6、IL-10的影響,以觀察紅曲對上述細(xì)胞因子的調(diào)控機(jī)制;Western-blot、RT-PCR技術(shù)檢測各組大鼠肝臟PPARαmRNA和蛋白水平變化,從蛋白表達(dá)水平和從基因轉(zhuǎn)錄水平分析NAFLD大鼠肝臟PPARα的情況及紅曲對其進(jìn)行治療后的肝臟PPARα的影響。 統(tǒng)計學(xué)處理:計量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s)表示,數(shù)據(jù)處理采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件包進(jìn)行單因素方差分析(One-way ANOVA);計數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果 1紅曲對NAFLD大鼠的癥狀、體征的影響 正常組大鼠表現(xiàn)為體重自然增加,反應(yīng)靈活,活動敏捷,皮毛密集而有光澤,緊貼皮膚,鼻、唇濕潤清潔,眼睛明亮,大便正常,在飼養(yǎng)過程中未發(fā)現(xiàn)死亡。模型組動物表現(xiàn)飲食減少,生長緩慢,皮毛干枯、蓬松且易脫落,活動遲緩,反應(yīng)遲鈍,眼睛、鼻、唇、耳、尾部色淡少澤。各治療組行為學(xué)表現(xiàn)、體重和營養(yǎng)狀況等方面與模型組比較有一定改善,無統(tǒng)計學(xué)意義P=0.487。以紅曲高劑量組改善情況為佳。 2紅曲對NAFLD大鼠肝組織形態(tài)學(xué)的影響 從光鏡下肝臟病理組織學(xué)變化看,模型組大鼠成模率100%,肝臟全小葉脂肪變性,大囊泡性,并有大囊泡融合形成脂囊�；敬嬖谛∪~內(nèi)炎癥,以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤為主,并可見點(diǎn)狀壞死、灶狀壞死、碎屑樣壞死。絞股藍(lán)組可見部分肝脂肪細(xì)胞變性、僅見少許炎性細(xì)胞浸潤,無匯管區(qū)纖維組織增生;紅曲高劑量組僅見少許肝細(xì)胞脂肪變性,肝小葉內(nèi)僅有少量炎細(xì)胞浸潤,無灶狀及碎屑樣壞死,匯管區(qū)纖維組織增生、淋巴細(xì)胞浸潤不明顯。紅曲低、中劑量組脂肪變性及炎癥程度介于模型組和紅曲高劑量組之間。 3紅曲對NAFLD大鼠肝功能、血脂的影響 ①肝臟酶學(xué)變化提示:模型組與各組比較,大鼠存在肝臟酶學(xué)異常改變(P=0.000),以ALT、AST升高為主,ALT/AST＜1,這表明存在脂肪性肝炎肝細(xì)胞壞死的生化改變;予紅曲、絞股藍(lán)干預(yù)后,ALT、AST呈下降改變。紅曲各治療組與絞股藍(lán)組之間比較,無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.337)。 ②血脂變化表明:模型組與正常組比較,大鼠血脂紊亂,存在總膽固醇以及低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白降低變化,有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.001);經(jīng)紅曲干預(yù)后,大鼠血脂紊亂無改善;但絞股藍(lán)組出現(xiàn)TG、LDL-C下降以及HDL-C上調(diào)的趨勢,紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較在CHOL及HDL-C,有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.013,P=0.006)。 4.紅曲對NAFLD大鼠肝纖維化的影響 NAFLD大鼠肝纖四項(xiàng)變化提示,模型組LN、HA、PCⅢ、CⅣ均呈上升趨勢;除紅曲低劑量組肝纖四項(xiàng)變化呈下降趨勢;其余各組肝纖四項(xiàng)變化不明顯。模型組與紅曲各劑量組、絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.057);紅曲無改善大鼠肝纖維化的作用。 5紅曲對NAFLD大鼠胰島素抵抗的影響 實(shí)驗(yàn)前(即鉗夾開始前60min)各組大鼠血糖差別較大,模型組大鼠空腹血糖與正常對照組相比升高(P=0.016),表明NAFLD大鼠存在血糖代謝的障礙。實(shí)驗(yàn)開始60min后(即鉗夾開始0min)各組血糖均達(dá)到穩(wěn)態(tài)(5.3mmol/l),表明葡萄糖鉗夾形成。實(shí)驗(yàn)過程中各組血糖保持穩(wěn)定,符合高胰島素葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)要求。 高脂飲食組(包括模型組及各治療組)和正常對照組的空腹血糖水平相近�？崭挂葝u素水平高脂飲食組高于正常對照組(P=0.030)。通過鉗夾實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高脂飲食大鼠的GIR低于普通飲食,說明高脂飲食大鼠對胰島素敏感性降低,存在胰島素抵抗。予紅曲治療后,空腹胰島素水平呈下降趨勢,表明紅曲具有一定改善胰島素抵抗的作用。 6紅曲對NAFLD大鼠腸源性內(nèi)毒素血癥的影響 NAFLD大鼠炎性細(xì)胞因子變化結(jié)果提示。大鼠TNF-α(pg/ml):正常組38.34±4.57、模型組50.05±3.74、絞股藍(lán)組34.99±7.99、紅曲低、中、高劑量組分別為49.40±6.61、44.90±12.04和35.68±7.29,模型組與各治療組比較,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000);紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);紅曲高劑量組與低、中劑量組比較,有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001);大鼠IL-6(pg/ml):正常組26.65±3.67、模型組34.35±2.36、絞股藍(lán)組30.79±6.50、紅曲低、中、高劑量組分別為34.89±7.27、30.75±1.81和28.61±9.51,模型組與各治療組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.879);紅曲高劑量組與低、中劑量組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.929);紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000)。大鼠IL-10(pg/ml):正常組為36.87±4.58、模型組20.20±5.79、絞股藍(lán)組20.61±7.44、紅曲低、中、高劑量組分別為27.65±4.28、25.18±9.82和24.00±11.15,模型組與各治療組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.326);紅曲高劑量組與低、中劑量組比較,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.344);紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.388)。 ②大鼠TNF-αmRNA表達(dá):正常組0.51±0.50、模型組1.21±0.55、絞股藍(lán)組0.54±0.24、紅曲低、中、高劑量組分別為0.63±0.28、0.65±0.50、0.73±0.39,模型組與各治療組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.143);紅曲高劑量組與低、中劑量組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.546);紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.774)。大鼠IL-6mRNA表達(dá):正常組0.29±0.16、模型組0.53±0.18、絞股藍(lán)組0.41±0.22、紅曲低、中、高劑量組分別為0.29±0.27、0.50±0.18和0.50±0.14,模型組與各治療組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.130);紅曲高劑量組與低、中劑量組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.390);紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.433)。大鼠IL-10mRNA表達(dá):正常組分別為0.55±0.07、模型組0.32±0.16、絞股藍(lán)組0.40±0.13、紅曲低、中、高劑量組分別為0.40±0.13、0.32±0.12和0.33±0.12,模型組與各治療組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.399);紅曲高劑量組與低、中劑量組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.942);紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.809)。 7紅曲對NAFLD大鼠肝臟PPARα的影響 肝臟PPARαmRNA及蛋白質(zhì)定性及半定量表達(dá)。大鼠PPARαmRNA:正常組1.13±0.01、絞股藍(lán)組1.04±0.01、模型組0.56±0.01、紅曲低、中、高劑量組分別為1.03±0.01、1.06±0.01和1.07±0.02,模型組與各治療組比較,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000);紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.073);紅曲高劑量與低劑量組比較,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013);紅曲高劑量與中劑量組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.275);大鼠PPARα蛋白質(zhì):正常組1.01±0.04、絞股藍(lán)組1.42±0.04、模型組0.76±0.01、紅曲低、中、高劑量組分別為1.36±0.02、1.42±0.06和1.43±0.07,模型組與各治療組比較,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000);紅曲高劑量組與絞股藍(lán)組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.965);紅曲高劑量與低劑量組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.276);紅曲高劑量與中劑量組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.948); 結(jié)論 1連續(xù)8周高脂飲食成功建立了大鼠脂肪肝胰島素抵抗模型。該模型的病理特征為肝細(xì)胞呈大泡性脂肪變性,伴小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤、一定程度的肝纖維化和線粒體結(jié)構(gòu)的異常;代謝特征為胰島素抵抗、高胰島素血癥、高脂血癥、和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。該模型與人類肥胖所致NAFLD的病理和代謝改變極其相似,造模簡單、模型成功率高,為研究NAFLD的發(fā)病機(jī)制,篩選有效的防治藥物提供了良好的工具。 2紅曲能有效的拮抗大鼠NAFLD的進(jìn)程,其作用機(jī)制為: ①紅曲能夠改善NAFLD模型大鼠的一般情況:如改善大鼠模型的精神狀況、耗食量、以及營養(yǎng)狀況。 ②肝臟病理學(xué)觀察表明紅曲能改善肝臟脂肪變性,減少肝細(xì)胞壞死以及炎性細(xì)胞浸潤。 ③紅曲降低NAFLD模型大鼠血清ALT、AST含量,但無明顯降低血甘油三脂的效應(yīng)。提示紅曲能有效減輕炎癥反應(yīng),保護(hù)肝細(xì)胞,減輕脂肪性肝炎改變。 ④紅曲降低NAFLD模型大鼠胰島素抵抗及高胰島素血癥,增加胰島素敏感性,從而阻斷“初次打擊”。 ⑤紅曲降低NAFLD模型大鼠組織中TNF-α的表達(dá),改善腸原性內(nèi)毒素血癥,從而抑制選擇性胰島素抵抗,阻斷“二次打擊”,抑制脂肪肝的發(fā)生。 ⑥紅曲能升高NAFLD模型大鼠PPARα的mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá),促進(jìn)脂肪β氧化,減少脂肪肝毒性損害,發(fā)揮緩解脂肪肝的效應(yīng)。 綜上所述,紅曲可能通過改善胰島素抵抗,抑制促炎因子TNF-α表達(dá),發(fā)揮抗炎效應(yīng);誘導(dǎo)肝細(xì)胞PPARα的mRNA和蛋白水平增加,維持體內(nèi)脂質(zhì)代謝的動態(tài)平衡,發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)拮抗NAFLD的藥理效應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號】：R575.5
【圖文】：

圖1一2:P隊(duì)Rs信號途徑及其參與脂質(zhì)代謝Figurel一2ThePPARssignalPathwayandliPidmetabolismPPAR與胰島素抵抗量的脂肪攝取能導(dǎo)致IR、糖異生增強(qiáng)和肝糖輸出增加;肝臟和外性也促進(jìn)了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。IR的經(jīng)典定義是胰島素維持力下降，即一定濃度的胰島素沒有達(dá)到預(yù)期的生理效應(yīng)，或組織應(yīng)下降現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥。IR發(fā)生的主要部位是依萄糖利用器官，如骨骼肌、肝臟、脂肪組織。于PpARa與IR之間的關(guān)系，觀點(diǎn)不一致，有學(xué)者報道134lPpARa善胰島素抵抗，PRARa敲除小鼠免于高熱量飲食導(dǎo)致的胰島素抵貝特在2型糖尿病患者臨床試驗(yàn)(FIFLD)中135]，沒有觀察到非諾穩(wěn)態(tài)有任何作用。隨著對胰島素增敏劑尤其是曝哇烷二酮類藥物作

胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

②受體構(gòu)象改變，受體醉氮酸殘基自身磷酸化，酪氛膠激陣催化城被激活③裂貂黑凝霆鼻營靴”活性④活性靶蛋白引起生物學(xué)歡應(yīng)圖卜3胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Figurel一3ThesignalPathwayofinsulin3.2炎癥導(dǎo)致“選擇性胰島素抵抗”的分子機(jī)制】nSUIj門.

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5 伍游雅;益氣養(yǎng)陰，活血通腑法對代謝綜合征患者外周胰島素抵抗的影響[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2005年

6 王雪云;Beganatide對實(shí)驗(yàn)性糖尿病的治療作用及機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2010年

7 付方明;新診斷標(biāo)準(zhǔn)下糖尿病前期人群代謝狀況及胰島素抵抗與胰島功能研究[D];山東大學(xué);2010年

8 范征;己糖-6-磷酸脫氫酶和11β-羥基類固醇脫氫酶1的相互調(diào)節(jié)在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用[D];吉林大學(xué);2011年

9 朱旅云;超重/肥胖者內(nèi)皮功能障礙的分子病因?qū)W機(jī)制及其與胰島素抵抗和心血管危險因素的相關(guān)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2002年

10 郭志華;高血壓病辯證與胰島素抵抗相關(guān)性及中藥干預(yù)的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[D];湖南中醫(yī)學(xué)院;2002年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張亞輝;大黃素對非酒精性脂肪肝大鼠胰島素抵抗及瘦素作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2010年

2 石曉東;424例非酒精性脂肪肝臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險因素分析[D];吉林大學(xué);2008年

3 李懿;油酸誘導(dǎo)的脂肪肝離體細(xì)胞模型中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅱ表達(dá)變化及意義[D];四川大學(xué);2004年

4 胡廣梅;高血壓合并非酒精性脂肪肝與代謝綜合征之間的關(guān)系[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2008年

5 楊建鋒;非酒精性脂肪肝患者瘦素、腫瘤壞死因子-α、胰島素抵抗與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系[D];浙江中醫(yī)學(xué)院;2005年

6 劉華梅;福州地區(qū)非酒精性脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查及游離脂肪酸在非酒精性脂肪肝病發(fā)病中的意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2008年

7 原麗敏;2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的關(guān)系研究[D];吉林大學(xué);2009年

8 汪燕燕;2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝胰島素抵抗危險因素及中醫(yī)證素分析[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2009年

9 孫廣平;非肥胖2型糖尿病胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝相關(guān)性及藥物干預(yù)研究[D];吉林大學(xué);2010年

10 周婷婷;非酒精性脂肪肝患者血漿FGF21水平及與肥胖、胰島素抵抗關(guān)系研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

本文編號：2746084