【摘要】： 目的:暴發(fā)性肝衰竭(fulminant hepatic failure,FHF)是由多種原因引起的大量肝細(xì)胞急性壞死和嚴(yán)重肝功能損傷所致的臨床綜合征。FHF具有起病急、進(jìn)展迅速、并發(fā)癥多、病死率高、預(yù)后極差的特點,是當(dāng)前國內(nèi)外研究的熱點和難點,其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。 目前研究認(rèn)為,FHF與肝細(xì)胞凋亡密切相關(guān),但其具體作用機(jī)制尚不清楚。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是除死亡受體活化和線粒體損傷外又一條新的介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)通路,與許多肝臟疾病相關(guān),是目前國內(nèi)外研究的熱點。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是細(xì)胞內(nèi)最大的膜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),具有合成、加工蛋白參與代謝和細(xì)胞信號處理功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是指由于某種原因?qū)е录?xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂,鈣穩(wěn)態(tài)失衡,錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集的一種亞細(xì)胞器的病理狀態(tài),是使錯誤的蛋白質(zhì)恢復(fù)正確構(gòu)象并能夠進(jìn)一步加工所必需的步驟,是一種細(xì)胞自我保護(hù)的機(jī)制。但是過強(qiáng)或長時間的ERS則可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)過程中,當(dāng)大量膜蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)沉積時,可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)(ER overload response,EOR),NF-κB(nuclear factorκB)被活化,在EOR信號通路中需肌醇蛋白1(inositol requiring 1,IRE1)處于中心地位,IRE1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白,參與ERS的適應(yīng)、警戒、凋亡三個階段,ERS時IRE1活化,聚集腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(tumor necrosis factor receptor associated factor 2, TRAF2),引起NF-κB活化。NF-κB是一種廣泛存在于細(xì)胞中具有多向性調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子,與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切,其參與多種凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,具有抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重作用。而且有研究表明TRAF2可通過激活NF-κB誘導(dǎo)激酶(NF-κB inducing kinase, NIK)激活NF-κB。Caspase-12是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)合蛋白,能夠且僅被ERS介導(dǎo)的凋亡活化。近年來發(fā)現(xiàn)ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、阿爾茨海默病和糖尿病等密切相關(guān),而在暴發(fā)性肝衰竭肝細(xì)胞凋亡中的作用如何報道較少。本研究應(yīng)用D-氨基半乳糖( D-galactosamine,D-GalN )和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)制造大鼠暴發(fā)性肝衰竭模型,對照組同步注射同樣體積的生理鹽水進(jìn)行比較。通過采用免疫組化及反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptase polymerase chain reaction,RT-PCR)方法檢測兩組肝組織Caspase-12、IRE1、NF-κB、NIK表達(dá)情況,采用常規(guī)蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色,流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)(flow cytometry,FCM)觀察肝細(xì)胞凋亡情況,分析內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1與肝細(xì)胞凋亡程度、Caspase-12的相互關(guān)系及Caspase-12與肝細(xì)胞凋亡程度的相互關(guān)系,探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在暴發(fā)性肝衰竭肝細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制;分析NF-κB活性與肝細(xì)胞凋亡程度、IRE1及NIK的關(guān)系,探討IRE1介導(dǎo)NF-κB激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在暴發(fā)性肝衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用,為闡明暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制和防治提供理論依據(jù)。 方法: 1研究對象:雄性Wistar大鼠60只,清潔級,體重180-200g。大鼠禁食24小時后,隨機(jī)分為2組,即模型組和對照組,每組30只。模型組腹腔注射D-GalN800mg/kg,之后皮內(nèi)注射LPS10ug/kg制造暴發(fā)性肝衰竭模型,對照組注射同樣體積的生理鹽水。2標(biāo)本采集和保存:從對照組、模型組各取6只分別于給D-GalN +LPS后2、4、8、12、24小時行股靜脈放血處死,立即剖腹取出肝臟,取適量肝組織分別固定于10%中性甲醛液、70%乙醇中,部分肝組織經(jīng)液氮速凍后存放于-80℃冰箱。3 HE染色光鏡下觀察肝組織病理學(xué)變化。4采用免疫組織化學(xué)pv法檢測肝組織中Caspase-12、IRE1、NF-κB p65、NIK蛋白表達(dá)情況。5采用RT-PCR方法檢測肝組織中Caspase-12、IRE1、NF-κB p65、NIKmRNA的表達(dá)情況。6應(yīng)用流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)測定肝細(xì)胞凋亡率(apoptotic rate,AR)。7統(tǒng)計學(xué)處理:應(yīng)用spss13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,采用方差分析,秩和檢驗和Spearman秩相關(guān)分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。 結(jié)果: 1一般狀況觀察:模型組大鼠隨著給藥時間的延長出現(xiàn)活動減少、反應(yīng)遲鈍、毛發(fā)豎立、嗜睡、昏迷等情況。對照組大鼠一般狀況較好。 2肝組織形態(tài)學(xué)觀察:(1)大體標(biāo)本觀察:模型組大鼠肝臟隨著給藥時間的延長出現(xiàn)充血、出血點及淤血、淤斑逐漸增多,到24小時肝組織呈暗紅色,大片出血,淤血嚴(yán)重。對照組大鼠肝臟基本正常。(2)HE染色:模型組大鼠肝組織病理顯示給藥后2小時肝小葉完整,肝索排列規(guī)則;4小時可見肝細(xì)胞嗜酸性變及凋亡小體,少量炎細(xì)胞浸潤;8小時可見炎細(xì)胞浸潤及多量凋亡小體;12小時肝細(xì)胞片狀壞死,可見炎細(xì)胞浸潤,多量凋亡肝細(xì)胞;24小時肝組織大片壞死,出血嚴(yán)重,殘留散在肝細(xì)胞及凋亡小體。對照組大鼠肝組織基本正常。 3細(xì)胞凋亡的變化:流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)檢測細(xì)胞凋亡率結(jié)果顯示在模型組肝細(xì)胞凋亡率隨著給藥時間延長呈現(xiàn)上升趨勢(P 0.05);對照組肝細(xì)胞凋亡率較低(P0.05),在4h、8h、12h、24h較模型組細(xì)胞凋亡率減少(P 0.05)。 4肝組織Caspase-12檢測結(jié)果:(1)免疫組化方法:模型組Caspase-12蛋白主要表達(dá)在肝細(xì)胞漿,隨著給藥時間的延長表達(dá)增多(P0.01);對照組肝細(xì)胞胞漿Caspase-12蛋白未見明顯表達(dá)。(2)RT-PCR結(jié)果顯示:模型組Caspase-12 mRNA表達(dá)隨著給藥時間的延長而增加,8h達(dá)高峰,以后逐漸下降,各時間點差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01),對照組Caspase-12 mRNA各個時間點弱表達(dá)(P0.05),在4h、8h、12h、24h,模型組Caspase-12 mRNA表達(dá)均明顯高于對照組(P0.05)。 5肝組織IRE1α檢測結(jié)果:(1)免疫組化方法:模型組IRE1α蛋白主要在肝細(xì)胞漿表達(dá),隨著給藥時間的延長,IRE1α蛋白表達(dá)明顯增多(P0.01);對照組肝細(xì)胞胞質(zhì)IRE1α蛋白未見明顯表達(dá)。(2)RT-PCR結(jié)果顯示:模型組隨著給藥時間的延長IRE1αmRNA表達(dá)增高(P0.01);對照組IRE1αmRNA各個時間點弱表達(dá)(P0.05),各時間點模型組IRE1αmRNA表達(dá)均明顯高于對照組(P0.05)。 6肝組織NF-κBp65檢測結(jié)果:(1)免疫組化方法:模型組大鼠肝組織隨著給藥時間的延長,NF-κB p65蛋白在肝細(xì)胞核表達(dá)逐漸增多(P0.01);對照組肝細(xì)胞胞核未見NF-κB p65蛋白表達(dá)(P0.05)。(2)RT-PCR結(jié)果顯示:模型組NF-κB mRNA隨著給藥時間的延長表達(dá)逐漸增加,12h達(dá)到最高值,24h較12h有所下降,各時間點比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);對照組NF-κB mRNA各時間點表達(dá)無明顯差別(P0.05),在4h、8h、12h、24h,NF-κB mRNA表達(dá)模型組均明顯高于對照組(P0.05)。 7肝組織NIK檢測結(jié)果:(1)免疫組化方法:模型組NIK蛋白主要在肝細(xì)胞胞漿表達(dá),各時間點比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);對照組肝細(xì)胞胞漿NIK蛋白未見表達(dá)(P0.05)。(2)RT-PCR結(jié)果顯示:模型組NIK mRNA各時間點表達(dá)差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);對照組NIK mRNA各時間點表達(dá)差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),各時間點NIK mRNA表達(dá)模型組均明顯高于對照組(P0.05)。 8 IRE1α與Caspase-12、細(xì)胞凋亡率的相關(guān)性分析及Caspase-12與肝細(xì)胞凋亡率的相關(guān)性分析: IRE1α與Caspase-12、細(xì)胞凋亡率均成正相關(guān)(r= 0.733,P=0.000 ;r= 0.715,P=0.000)。Caspase-12與肝細(xì)胞凋亡率成正相關(guān):(r= 0.586,P=0.001) 9 NF-κB p65與細(xì)胞凋亡率、IRE1α、NIK的相關(guān)性分析: NF-κB p65與細(xì)胞凋亡率、IRE1α均成正相關(guān)(r=0.515 ,P=0.004;r= 0.763,P=0.000);NF-κB p65與NIK無相關(guān)性(P0.05)。 結(jié)論: 1.利用D-GalN聯(lián)合LPS制造大鼠暴發(fā)性肝衰竭模型,從形態(tài)學(xué)、細(xì)胞學(xué)以及基因水平證實了肝細(xì)胞凋亡在暴發(fā)性肝衰竭病理過程中起著重要作用。 2.在實驗性暴發(fā)性肝衰竭中,隨著肝臟病理損傷的加重肝組織中IRE1α、Caspase-12表達(dá)增加,IRE1α與Caspase-12、細(xì)胞凋亡率以及Caspase-12與細(xì)胞凋亡率均呈明顯正相關(guān),提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了暴發(fā)性肝衰竭肝細(xì)胞凋亡的發(fā)生發(fā)展,IRE1α/ TRAF2/ Caspase-12介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭中肝細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制之一。 3.在實驗性暴發(fā)性肝衰竭中,隨著肝臟病理損傷的加重肝組織中NF-κB表達(dá)增加,且與肝細(xì)胞凋亡率呈明顯正相關(guān),從細(xì)胞、蛋白、基因水平證實NF-κB在暴發(fā)性肝衰竭肝細(xì)胞凋亡中起重要作用。 4.在實驗性暴發(fā)性肝衰竭肝組織中NF-κB p65與IRE1α呈明顯正相關(guān),但與NIK之間無相關(guān)關(guān)系,提示NF-κB可能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起重要作用,但在IRE1α/TRAF2/NF-κB這一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中,連接TRAF2與NF-κB的信號轉(zhuǎn)錄分子NIK對NF-κB p65無明確調(diào)控作用。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R575.3

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本文編號：2745651