【摘要】： 背景和目的： 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,簡稱H.pylori)是多種上消化系統(tǒng)疾病如胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌等發(fā)生的主要環(huán)境因素和致病因子。目前根除幽門螺桿菌指南推薦使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法：質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)、克拉霉素(clarithromycin)z阿莫西林(amoxicillin)或甲硝唑(metronidazole)z但近年來由于H. pylori耐藥菌株的增多使根除H.pylori變得更加困難,致使其療效降低、根除率下降。因此尋找更新的抗生素療法成為目前改進(jìn)根除療法措施中不可或缺的組成部分。目前研究表明以阿莫西林和左氧氟沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案比常規(guī)四聯(lián)方案、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案具有根除率高、抗生素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)點,并被推薦作為一線替代方案或補救方案廣泛應(yīng)用。由于H.pylori特異性駐留在胃黏液層下方的胃黏膜表面,必需要有足夠的抗生素分布到H.pylori駐留的胃黏膜表面,才能達(dá)到根除其所需的抗生素殺菌濃度,因此抗生素能否成功根除H.pylori在很大程度上依賴于胃局部的抗生素濃度。因而,藥物胃內(nèi)轉(zhuǎn)運分布的研究顯得至關(guān)重要。本課題擬建立胃內(nèi)藥物分布研究的大鼠動物模型,研究以新一代PPI雷貝拉唑為基礎(chǔ)的抗H.pylori感染三聯(lián)療法中阿莫西林和左氧氟沙星在大鼠胃內(nèi)轉(zhuǎn)運、分布特點及雷貝拉唑?qū)ζ渌巹訉W(xué)和胃內(nèi)轉(zhuǎn)運的影響；并以其為基礎(chǔ),進(jìn)一步研究該三聯(lián)療法中阿莫西林和左氧氟沙星在人體胃內(nèi)轉(zhuǎn)運分布的特點,以期這種研究能為臨床抗H.pylori感染的治療方案中藥物的選擇和實施提供相關(guān)實驗依據(jù)和實驗支持,并為研究胃內(nèi)藥物分布提供技術(shù)平臺和實驗基礎(chǔ)。 方法： 1)動物實驗 (1)建立大鼠胃內(nèi)抗生素轉(zhuǎn)運模型：采用Wistar雄性大鼠,腹腔麻醉后切開腹部,在十二指腸近幽門處切口,將一根橡膠軟管經(jīng)切口插入胃竇,灌洗胃腔后拔出軟管,結(jié)扎幽門。經(jīng)尾靜脈給藥,給藥后在2小時內(nèi)每隔15分鐘腹主動脈取血,處死大鼠,收集胃液并測體積和pH值,游離胃,水泡法剝離胃黏膜,將各部位黏膜稱重并勻漿,保存于-80度待測。 (2)實驗分組：對照組(生理鹽水組)；阿莫西林組(阿莫西林50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg、200 mg/kg+雷貝拉唑2 mg/kg組)；左氧氟沙星組(左氧氟沙星50mg/kg、100mg/kg、100mg/kg+雷貝拉唑2 mg/kg組)。每組48只大鼠,每個時間點6只大鼠。 (3)大鼠生物樣品中阿莫西林、左氧氟沙星高效液相色譜檢測方法的建立：采用Waters高效液相色譜系統(tǒng)建立阿莫西林、左氧氟沙星在大鼠血漿、胃液、胃黏膜組織中濃度的檢測方法,檢測各生物樣品中的濃度。 2)人體試驗 (1)臨床試驗：收集經(jīng)14C尿素呼氣試驗和胃鏡證實幽門螺桿菌感染的胃炎或良性消化性潰瘍病例,給予雷貝拉唑(10mg bid)、阿莫西林(1g bid)、左氧氟沙星(0.5g qd)三聯(lián)療法10天,并電話和復(fù)查時詢問藥物不良反應(yīng),第10天口服藥物后2小時(2小時組)或4小時(4小時組)行胃鏡檢查、活檢胃黏膜并勻漿,收集胃液并測pH值,采靜脈血取血漿。檢測樣品中抗生素濃度。治療結(jié)束4周后行14C尿素呼氣試驗。 (2)抗生素高效液相色譜檢測方法的建立：采用Waters高效液相色譜系統(tǒng)建立阿莫西林、左氧氟沙星在人體血漿、胃液、胃黏膜組織中濃度的檢測方法,檢測各生物樣品中的濃度。 結(jié)果： 1)阿莫西林在大鼠血漿中的半衰期大約為1h,胃液和胃黏膜中阿莫西林的濃度隨著阿莫西林劑量的增加而升高；在胃液中的濃度高于胃黏膜,前胃黏膜低于腺胃,胃竇和胃體未見顯著性差異；胃黏膜和胃液中阿莫西林濃度只有血漿濃度的1%至2%。阿莫西林在胃中的轉(zhuǎn)運分?jǐn)?shù)為0.458%至1.512%。雷貝拉唑?qū)Π⒛髁盅獫{藥動學(xué)參數(shù)沒有顯著影響,但升高了胃液pH值,從2.55±0.38升到5.66±0.48,降低了胃液體積,升高了胃液中阿莫西林濃度。 2)左氧氟沙星在胃液中的濃度遠(yuǎn)高于血漿中的濃度,最大為血漿濃度的8.21倍；左氧氟沙星在胃液中的轉(zhuǎn)運分?jǐn)?shù)為1.672%至2.653%之間；在胃竇和胃體中的濃度高于前胃中的濃度,胃竇和胃體中濃度沒有顯著性差異。雷貝拉唑延長了左氧氟沙星的半衰期(均數(shù)為2.719比3.645小時),增加了左氧氟沙星血漿AUC0-2h、AUC0-∞、Cmax升高了胃液pH值、降低了胃液體積,但對胃液的轉(zhuǎn)運分?jǐn)?shù)沒有顯著影響。 3)在人體試驗中發(fā)現(xiàn),服藥后2小時阿莫西林和左氧氟沙星在胃液、胃黏膜中的濃度高于血漿中的濃度。阿莫西林在胃液中4小時后的濃度為血漿中濃度的2.46倍,在胃黏膜中的濃度低于在胃液中的濃度,但均高于阿莫西林的最小抑菌濃度。左氧氟沙星在胃內(nèi)的局部分布濃度為：服藥后2小時胃液中為35.165μg/ml,4小時為8.441μg／ml,4小時后胃黏膜中的濃度與血漿中的濃度無顯著性差異,但均高于左氧氟沙星的最小抑菌濃度。以雷貝拉唑、阿莫西林、左氧氟沙星組成的三聯(lián)療法根除率較高,不良反應(yīng)少。 結(jié)論： 1)阿莫西林能夠跨胃黏膜轉(zhuǎn)運到胃中,胃部不同區(qū)域的阿莫西林濃度不同：胃液中的濃度高于胃黏膜中的濃度,胃竇和胃體黏膜中的濃度高于前胃黏膜中的濃度。增加阿莫西林劑量能夠升高胃內(nèi)阿莫西林濃度。 2)雷貝拉唑?qū)Π⒛髁值难巹恿W(xué)參數(shù)和胃黏膜中的濃度沒有明顯的影響。雷貝拉唑升高胃液中阿莫西林的濃度是通過降低胃液體積、升高胃液pH值實現(xiàn)的。 3)阿莫西林經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運進(jìn)入胃內(nèi)的量比較少,但在H.pylori感染的狀態(tài)下胃內(nèi)阿莫西林濃度能較長時間保持在較高水平。 4)左氧氟沙星能夠跨胃黏膜轉(zhuǎn)運到胃中,胃液和胃黏膜中的左氧氟沙星濃度高于血漿中的濃度,左氧氟沙星在胃內(nèi)可能存在主動轉(zhuǎn)運過程。左氧氟沙星濃度的高低依次為：胃液大于胃黏膜大于血漿,腺胃粘膜高于前胃黏膜。 5)雷貝拉唑能對左氧氟沙星血藥動力學(xué)產(chǎn)生影響。 6)口服左氧氟沙星后胃黏膜和胃液中左氧氟沙星濃度能較長時間保持在遠(yuǎn)高于對幽門螺桿菌的最小抑菌濃度。 7)以雷貝拉唑、左氧氟沙星和阿莫西林組成的三聯(lián)療法對H.pylori感染根除率高、不良反應(yīng)少,是一個可供臨床選擇的根除H.pylori的治療方案。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R573
【圖文】：

2大鼠胃液樣品方法專屬性HPLC圖譜(A空白胃液;B空白胃液加樣后，C給藥后)g2TyPiealchromatogramsforthedeterminationofamoxieillininratgastricjuieesamPlesLCmethod.(A:blankgastriejuieesamPle，B:blankgastricjuicesamPlesPikedwithamoxieilratgastricjuicesamPleeolleetedafteradministration)…r川川川甲婦婦州JJ廿.““““川川州洲曰川陽州日日日門油日日日一...‘、..esl

3.1.2.1方法的專屬性檢測大鼠空白血漿、空白胃液、空白胃勃膜分別得到空白血漿(圖IA)、胃液(圖ZA)、胃勃膜(圖3A)圖譜。檢測大鼠阿莫西林標(biāo)準(zhǔn)品的血漿、胃液、胃勃膜分別得到如下色譜圖:血漿標(biāo)準(zhǔn)品圖譜(圖1B)，胃液標(biāo)準(zhǔn)品圖譜(圖ZB)、胃勃膜標(biāo)準(zhǔn)品圖譜(圖3B)。大鼠給藥后 120min取得的血漿實驗圖譜(圖IC)，胃液實驗圖譜(圖ZC)、胃勃膜實驗圖譜(圖3C)。結(jié)果表明:阿莫西林的出峰時間30

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2729787