【摘要】：肝纖維化發(fā)病率高、危害性大、缺乏有效治療方法。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用,而TGF-β是最關(guān)鍵的誘導(dǎo)因子。Sorafenib(中文名稱“索拉非尼”)作為第一個(gè)口服的多靶點(diǎn)激酶抑制劑,已被美國FDA批準(zhǔn)用于多種晚期腫瘤的臨床治療。Sorafenib除了具有良好的抗癌效果之外,還在動物實(shí)驗(yàn)上被證明具有拮抗TGF-β信號、EMT和肝纖維化的功能。然而,它本身存在諸多藥物不良反應(yīng)且價(jià)格高昂,限制其用于治療其它疾病上的可行性。我們的研究希望篩選尋找高效、低毒的sorafenib類似物,為未來研發(fā)抗纖維化新藥物提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。首先,我們對sorafenib的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,發(fā)現(xiàn)sorafenib的激酶結(jié)合位點(diǎn)被破壞后仍能繼續(xù)抑制TGF-β信號的作用;隨后縮減sorafenib的化學(xué)結(jié)構(gòu),最終發(fā)現(xiàn)雙苯基脲結(jié)構(gòu)能顯著抑制TGF-β信號表達(dá)。在FDA批準(zhǔn)藥物中發(fā)現(xiàn)triclocarban含有此藥效團(tuán)結(jié)構(gòu),進(jìn)而證明triclocarban能夠顯著抑制TGF-β信號通路的活性,并具有劑量依懶性。在細(xì)胞模型中,我們觀察發(fā)現(xiàn)triclocarban可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的AML12細(xì)胞EMT和凋亡現(xiàn)象。Triclocarban能夠顯著上調(diào)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin并下調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記基因fibronectin,有效降低TGF-β1及EMT轉(zhuǎn)錄因子Snail、ZEB1、ZEB2基因的表達(dá)。此外,triclocarban抑制LX-2星狀細(xì)胞活化,顯著降低TGF-β1、ColⅠ、ColⅢ、TIMP1等纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。在CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中,我們探索triclocarban治療肝纖維化的可行性和有效性。Triclocarban給藥能顯著降低肝臟臟器系數(shù)及抑制血清中ALT和AST的活力。同時(shí),HE和天狼腥紅染色顯示triclocarban給藥顯著減少小鼠肝臟組織的膠原沉積,且α-SMA表達(dá)下調(diào)。綜上,我們通過細(xì)胞模型與動物模型研究,證明triclocarban能有效改善小鼠肝纖維化進(jìn)程,可以作為未來潛在的抗纖維化候選藥物。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R575.2
【圖文】：

上海交通大學(xué)工程碩士學(xué)位論文[8]。如果肝纖維化沒有得到及時(shí)的治療，致病因素長期不能去除，隨著時(shí)間的推移極有可能惡化成肝硬化和肝癌[8]。然而在多種慢性肝病患者和動物模型中證實(shí)肝纖維化是可逆的，對肝損傷和慢性肝病患者采取及時(shí)的正對性治療具有緩解肝損傷及炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用。

EMT的分類[27]

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本文編號：2725842