發(fā)布時(shí)間：2020-06-22 10:58

【摘要】：人體感染乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)后,在宿主和病毒等因素的共同作用下,將呈現(xiàn)復(fù)雜多樣的臨床轉(zhuǎn)歸,包括病毒自然清除后自愈、無(wú)癥狀病毒攜帶者以及持續(xù)感染進(jìn)展為慢性肝炎(CHB)、肝硬化或原發(fā)性肝癌(HCC)等。越來(lái)越多的證據(jù)表明,宿主基因多態(tài)性在HBV感染后疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此,探討宿主亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR,葉酸代謝的關(guān)鍵酶)和白介素-28B(IL-28B,在病毒清除時(shí)發(fā)揮重要作用)的基因多態(tài)性對(duì)HBV感染后疾病進(jìn)展的影響具有重要臨床意義。 研究目的：通過(guò)大樣本分析MTHFR和IL-28B基因的2個(gè)SNP位點(diǎn)在各類(lèi)肝病中的分布特點(diǎn),探討其與HBV感染后疾病進(jìn)展的關(guān)系。通過(guò)檢測(cè)肝病患者血清中同型半胱氨酸(HCY)、葉酸和MTHFR的水平,分析其相互關(guān)聯(lián)性及與肝病進(jìn)展的相關(guān)性。 研究方法：采用TaqMan SNP基因分型的方法對(duì)不同進(jìn)展階段的HBV感染者進(jìn)行MTHFR rs1801133位點(diǎn)(C→T)、IL-28B rs8099917位點(diǎn)(T→G)的多態(tài)性檢測(cè)。并挑選乙肝自愈組、肝硬化組和HCC組研究對(duì)象各30例,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒檢測(cè)血清HCY、MTHFR和葉酸的水平。 研究結(jié)果：1.MTHFR基因：3060例研究對(duì)象的基因型分布：TT型占29.3%、CT占48.9%、CC占21.8%；等位基因頻率：T為53.8%、C為46.2%4該位點(diǎn)基因型和等位基因頻率在各組、總體以及各組女性間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；在男性各組中,HCC組T等位基因頻率最低(49.8%)且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)4經(jīng)校正年齡和性別后的Logistic回歸分析表明,TT型和T等位基因降低HCC的風(fēng)險(xiǎn),以健康組為對(duì)照時(shí)(OR=0.588, P=0.003; OR=0.768, P=0.003)、以自愈組為對(duì)照時(shí)(OR=0.598, P=0.01; OR=0.772, P=0.001)。進(jìn)一步按性別進(jìn)行分層分析,以健康組為對(duì)照時(shí),TT型降低男性HCC風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.587,P=0.017);TT型在女性各組的風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異,但是CT型卻降低女性HCC的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.486,P=0.012)；當(dāng)以自愈組為對(duì)照時(shí),TT型降低男性肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.624,P=0.046；OR=0.470,P=0.002),而對(duì)女性各組依然無(wú)差異。同樣,等位基因的分析也表明,T降低男性肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.791,P=0.048；OR=0.681,P=0.002),而在女性各組風(fēng)險(xiǎn)度均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異(P0.05)4與臨床特征相關(guān)性分析顯示,TT型有利于男性HBsAg轉(zhuǎn)化并降低AFP水平(HBsAg:OR=0.763, P=0.049; AFP:OR=0.617, P=0.023);對(duì)于女性,TT型卻增加Child-pugh B級(jí)和C級(jí)以及γ-GTⅡ(+)的風(fēng)險(xiǎn)性(B級(jí)：OR=2.007,P=0.024；C級(jí)：OR=5.127, P=0.013; γ-GTⅡ(+):OR=9.310, P=0.033)。 2.血清HCY、葉酸和MTHFR檢測(cè)：隨著肝功能水平的降低,血清HCY水平增高,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；血清葉酸和MTHFR水平在自愈組中顯著高于肝硬化組和肝癌組(P0.01)。三個(gè)指標(biāo)的相關(guān)性分析顯示,葉酸和MTHFR呈顯著的正相關(guān)(所有研究對(duì)象：r=0.90,P=0.00；慢性肝病患者r=0.78,P=0.00)。三個(gè)指標(biāo)在不同臨床特征的組間分層分析顯示,具有飲酒史的肝病患者血清HCY水平高于無(wú)飲酒史者(t=-1.92,P=0.060)。HBsAg(-)和HBV DNA(500copies/ml)的肝病患者血清MTHFR和葉酸水平分別高于HBsAg(+)和HBV DNA("g500copies/ml)者(P0.05)。 3.IL-28B基因：486例研究對(duì)象的基因型和等位基因的頻率分布：TT型占89.3%、GT占10.5%、GG占0.2%；T為94.5%,G為5.5%4該位點(diǎn)基因型和等位基因頻率在各組間及各組內(nèi)不同性別間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)4以健康組為對(duì)照經(jīng)性別和年齡因素調(diào)整后,TG/GG型在自愈組、肝硬化組和肝癌組的OR值(95%CI)分別為1.589(0.735-3.437)、P=0.239；1.351(0.550-3.316)、P=0.512；1.704(0.717-4.052)、P=0.228。與臨床特征相關(guān)性分析表明,肝癌組TG/GG型攜帶者γ-GTⅡ陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)是TT型的14.821倍(χ2=17.534,P=0.001),對(duì)于男性患者風(fēng)險(xiǎn)度更高(OR=45.0,P=0.014)。 研究結(jié)論：1.大樣本分析表明MTHFR rs1801133位點(diǎn)的TT基因型和T等位降低HBV感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn),特別對(duì)于男性HCC和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)均降低,而對(duì)女性各組的風(fēng)險(xiǎn)度卻無(wú)差異,但是CT基因型降低女性HCC的風(fēng)險(xiǎn)。2.男性、飲酒、血清葉酸和MTHFR濃度降低是HBV感染后疾病惡性進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。3.IL-28B rs8099917位點(diǎn)SNP與HBV感染后病毒自然清除可能不存在相關(guān)性。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2725586