【摘要】：研究背景： 肝纖維化的實(shí)質(zhì)是肝臟對損傷及炎癥的一種持續(xù)修復(fù)反應(yīng)，作為各種慢性肝病發(fā)展的共同病理階段，這一過程是完全可逆的[1]。近年來，肝病與腸源性內(nèi)毒素血癥的關(guān)系日益受到重視。腸源性內(nèi)毒素血癥介導(dǎo)的繼發(fā)性肝損傷對肝病的發(fā)生發(fā)展有重要影響，且有報(bào)道指出腸源性內(nèi)毒素血癥可能參與促進(jìn)肝纖維化形成的過程[6]。CD14是內(nèi)毒素作用的主要受體，在介導(dǎo)內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活庫普弗細(xì)胞導(dǎo)致肝損傷的過程中起至關(guān)重要的作用。培菲康、整腸生是臨床常用的益生菌制劑，其中培菲康可有效降低血漿內(nèi)毒素水平，目前已知其作用機(jī)理主要與補(bǔ)充腸道優(yōu)勢菌、重建腸道微生態(tài)平衡及恢復(fù)腸黏膜屏障等有關(guān)[14,15]。整腸生亦具有較好的調(diào)節(jié)腸道菌群的作用,但關(guān)于其對血漿內(nèi)毒素水平的影響報(bào)道甚少。導(dǎo)師劉立新前期研究發(fā)現(xiàn)，硫代乙酰胺(thioacetamide，TAA)在引起肝損傷的同時(shí)可自發(fā)出現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥（intestinal endotoxemia,IETM），其程度更能反映人類肝損傷的實(shí)際情況[16]。為此，本研究在TAA誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的同時(shí)分別給予培菲康與整腸生，通過觀察內(nèi)毒素水平、CD14的表達(dá)等相關(guān)指標(biāo)變化，明確培菲康與整腸生對腸源性內(nèi)毒素血癥的影響，進(jìn)一步探討益生菌對肝纖維化的形成是否具有預(yù)防作用及其可能機(jī)制。 目的： 觀察益生菌制劑對腸源性內(nèi)毒素血癥的影響，明確益生菌對肝纖維化的形成是否具有預(yù)防作用，并探討其可能的機(jī)制。 方法： 將50只大鼠隨機(jī)分為5組，各組10只：正常對照組、TAA組、培菲康組、整腸生低劑量組與整腸生高劑量組。采用TAA皮下注射誘導(dǎo)肝纖維化大鼠模型，培菲康、整腸生低劑量與整腸生高劑量組在TAA皮下注射的同時(shí)分別給予培菲康、整腸生相應(yīng)劑量灌胃。檢測血漿內(nèi)毒素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）和丙二醛（MDA）。HE染色、苦味酸-天狼猩紅染色觀察肝組織形態(tài)學(xué)改變及膠原纖維沉積狀況，免疫組織化學(xué)染色檢測肝組織CD14的表達(dá)。 結(jié)果： （1）HE染色、苦味酸-天狼猩紅染色結(jié)果分析：整腸生低劑量、高劑量組，培菲康組肝損傷面積較TAA組明顯減輕（29.71.%±6.58% vs 53.93%±9.76%，25.79%±6.76% vs53.93%±9.76%，30.13%±7.80% vs 53.93%±9.76%，F(xiàn)=74.896, P0.01）。正常對照組、整腸生低劑量組、整腸生高劑量組與培菲康組膠原纖維含量明顯低于TAA模型組（0.06%±0.04% vs 1.44%±0.59%，0.60%±0.19% vs 1.44%±0.59%，0.19%±0.83% vs1.44%±0.59%，0.17%±0.52% vs 1.44%±0.59%，F(xiàn)=39.919，P0.01）。 （2）血漿內(nèi)毒素、血清學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果分析：正常對照組、整腸生低劑量組、高劑量組與培菲康組內(nèi)毒素、ALT、AST、LDH和MDA水平均分別較TAA模型組明顯降低（內(nèi)毒素：0.07±0.03 vs 0.25±0.12，0.08±0.04 vs 0.25±0.12，0.09±0.03 vs 0.25±0.12，0.10±0.03 vs 0.25±0.12，F(xiàn)=21.627，P0.05；ALT：5.98±2.80 vs 12.60±2.77，5.95±2.80vs 12.60±2.77，6.00±4.06 vs 12.60±2.77，6 .98±3.40 vs 12.60±2.77，F(xiàn)=8.012，P0.05；AST：13.80±2.73 vs 21.83±2.41，16.93±1.88 vs 21.83±2.41，15.00±1.94 vs 21.83±2.41，16.65±1.55 vs 21.83±2.41，F(xiàn)=22.764，P0.05；LDH：2596.89±533.75 vs 3982.38±813.90，2744.04±670.15 vs 3982.38±813.90，3318.14±555.54 vs 3982.38±813.90，3321.24±633.36vs 3982.38±813.90，F(xiàn)=7.194，P0.05；MDA：2.83±0.57 vs 5.03±0.76，3.43±0.37 vs 5.03±0.76，3.56±0.54 vs 5.03±0.76，3.55±0.575 vs.03±0.76，F(xiàn)=19.871，P0.05）。 （3）CD14免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示：CD14在整腸生低劑量、高劑量組，培菲康組陽性表達(dá)較TAA模型組明顯減弱（2.35±1.64 vs 24.55±12.49，0.26±0.25 vs24.55±12.49，0.21±0.11 vs 24.55±12.49，F(xiàn)=36.311，P0.01）。 結(jié)論： (1)益生菌可降低血漿內(nèi)毒素，減輕TAA所致大鼠腸源性內(nèi)毒素血癥。 (2)益生菌通過降低血漿內(nèi)毒素水平，使肝組織脂質(zhì)過氧化損傷減輕，肝臟微循環(huán)障礙得到改善。 (3)益生菌可在一定程度上預(yù)防肝纖維化的形成，機(jī)制可能與其降低血漿內(nèi)毒素，下調(diào)肝組織CD14的表達(dá)，減弱內(nèi)毒素介導(dǎo)的繼發(fā)性肝損傷有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R575.2

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本文編號：2721886