【摘要】：研究背景與目的 腸上皮細胞(intestinal epithelial cells, IECs)在維持健康方面起著重要的作用。除了經(jīng)典的吸收營養(yǎng)和水分及物理屏障功能外,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)IEC既可以和管腔內(nèi)抗原又可以上皮內(nèi)及國有層的單核細胞相互作用,是復(fù)雜的粘膜免疫的一部分。IEC可以影響相鄰免疫和間質(zhì)細胞,招募循環(huán)炎性細胞回到粘膜。腸粘膜內(nèi)的炎性細胞和免疫細胞合成促炎因子,如白細胞介素(interleukin1, IL-1)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α, TNF-α)和伽馬干擾素(interferon-γ, IFN-y),反過來又會刺激相鄰的IEC。 IECs發(fā)生功能性改變,受控制的、短暫的上皮通透性增加可以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,但是異常的、延長的屏障功能的丟失會介導(dǎo)過量的抗原和微生物進入腸粘膜,從而引發(fā)病理性腸道炎癥,比如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的發(fā)生。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn's disease, CD),是慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病,病因未知。目前認為與免疫、遺傳和腸道菌群有關(guān)。與其它慢性炎癥性疾病一樣,IBD也有癌變的風(fēng)險。特別是腸道病變廣泛或者病程較長的UC病人,癌變的風(fēng)險會增加20-30倍。慢性炎癥通過何種機制轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y目前尚不清楚。包括結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)在內(nèi)的腫瘤,都會有活性免疫細胞浸潤。這些細胞分泌細胞因子,趨化因子、酶和生長因子,導(dǎo)致細胞周圍間質(zhì)的改變,形成有助于腫瘤生長、侵潤和最終轉(zhuǎn)移的環(huán)境。 TNF-α是一種多效促炎因子,免疫細胞以及上皮細胞都可以合成TNF-α。。 TNF-α?xí)鹕掀すδ艿娘@著變化,如細胞通透性的改變、細胞周期進程、營養(yǎng)吸收、基因表達。炎癥環(huán)境中的細胞毒效應(yīng)基本上都可以用TNF刺激細胞來模擬。人IBD、動物腸道炎癥模型中都可以看到TNF-α水平的升高。過表達TNF足夠誘導(dǎo)形成IBD老鼠模型�？筎NF治療對難治性UC和CD有效。靶向抑制TNF-α為腸道炎癥的治療提供了新的方向。但TNF-α具體如何介導(dǎo)IEC的功能還不是很清楚。 TNF-α最初被發(fā)現(xiàn)可以促進腫瘤出血性壞死。但隨著研究的深入發(fā)現(xiàn),TNF-α不僅可以誘導(dǎo)細胞凋亡。在一些情況下,TNF-α還能促進細胞生存。TNF-α調(diào)節(jié)的抗凋亡信號通路包括AKT、細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)/MAPK和核因子κB (nuclear factor κB, NF-κB),促凋亡信號通路包括p38和JNK。細胞的命運取決于促凋亡和抗凋亡兩種信號通路的平衡。決定TNF調(diào)節(jié)這兩種不同功能的分子開關(guān)目前不是很清楚。IEC凋亡和增生的平衡是維持腸粘膜物理和結(jié)構(gòu)屏障的基礎(chǔ)。這一平衡的破壞會導(dǎo)致絨毛萎縮、上皮異型、正常吸收功能破壞以及癌變風(fēng)險的增加。IBD的IEC凋亡增加。TNF-α在CRC的發(fā)展過程中起到很重要的作用。了解TNF-α調(diào)節(jié)IEC的功能,包括抗凋亡作用,對理解TNF在炎癥和炎癥相關(guān)性瘤變中的作用意義非常重要。 粘膜愈合是腸道損傷恢復(fù)的關(guān)鍵。通過可溶性GF和GFR調(diào)節(jié)IEC增生、遷移和凋亡對維持腸道粘膜屏障功能很關(guān)鍵。首先發(fā)現(xiàn)的TNF-α受體信號分子靶點就是EGFR。 ErbB家族介導(dǎo)的信號是治療腸道炎癥性疾病的潛在途徑。EGF治療在實驗性傷口愈合和UC臨床實驗中都有效。但直到今天,TNF-α依賴的EGFR磷酸化的意義仍然不清楚。除了EGF和TNF-α, EGFR可以被其它刺激,如GPCR以及細胞因子受體激動劑激活。TNF-α誘導(dǎo)細胞生存的信號通路與ErbB家族成員介導(dǎo)的促進細胞生存相關(guān)的信號通路有部分是重疊的。但單個ErbB應(yīng)對上皮細胞損傷和炎癥的相關(guān)的信號通路不是很清楚。 活化的Cdc42相關(guān)蛋白激酶(activated Cdc42-associated kinase1, ACK1)是一個位于細胞漿的保守的非受體酪氨酸激酶。ACK1的多結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)使得它可以和許多蛋白相互作用,參與到很多生物過程中。ACK1在很多原發(fā)腫瘤,如肺癌、卵巢癌以及前列腺癌中,表達上調(diào),介導(dǎo)細胞增生、分化,抑制凋亡,并與這些腫瘤的預(yù)后相關(guān)。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)(待發(fā)表數(shù)據(jù)),ACK1在腸道炎癥和腫瘤中的粘膜上皮細胞中表達和活性上調(diào),但ACK1在腸道炎癥和腫瘤中的作用如何,目前不清楚。 最近有研究發(fā)現(xiàn),被受體酪氨酸激酶(或GPCR和整合素)活化的Src家族能促進ACK1的活化。Src是一種與膜結(jié)合的非受體酪氨酸激酶,廣泛分布在哺乳動物組織中。Src活化突變或者基因組擴增少見,Src的活化常常伴隨上游激酶和磷酸酶導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變。在正常細胞和腫瘤細胞中,Src直接與RTK、GPCR,激素受體、以及涉及細胞粘附和遷移的轉(zhuǎn)錄因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和激活劑發(fā)生作用。Src成員對許多腫瘤的發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移起重要的作用。一些小分子Src抑制劑已經(jīng)處于臨床試驗階段。腸道疾病中SrC也常常高表達。重度UC中Src表達量高于輕度UC、急性UC以及正常粘膜。隨著腸癌進展Src蛋白水平和激酶活動性增加。Src的表達和活性與腸癌細胞株耐受接觸誘導(dǎo)凋亡成正相關(guān)。 因為ACK1和Src都與RTK特別是EGFR關(guān)系密切,而ACK1和Src在腸道炎癥和腫瘤中活性都增加,我們猜測ACK1和SrC可能通過EGFR參與到腸道炎癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中。本文研究ACK1和Src在炎癥因子和生長因子刺激下參與的炎癥、生存、凋亡等信號通路,旨在探討ACK1和Src在腸道炎癥以及CAC中可能存在的作用以及作用機制,為IBD及相關(guān)癌變的治療研究提供依據(jù)和方向。 材料和方法 1.ACK1抗體和COX-2抗體購自Santa Cruz; MAPK抗體、pMAPK抗體、AKT抗體、pAKT抗體、pACKl、Src抗體、pSrc抗體、pErbB家族抗體、p65抗體購自Cell Signaling;人重組TNF-α、EGF、IL-1α和IFN-γ購自RD。EGF或者TNF-a刺激細胞前,先用抑制劑處理30m:Src酪氨酸及酶抑制劑PP1、TACE抑制劑TAPI-1和EGFR酪氨酸激酶抑制劑AG1478購自Calbiochem,MMP抑制劑BB94購自Tocris, ErbB2受體酪氨酸激酶抑制劑AG879、TGF-α中和血清購自RD；IκBαTyr42抗體購自ECM Biosciences; ACK1抑制劑AIM-100、 ACK1siRNA和Tyr176-AKT由SAB和Invitrogen公司代為合成。對照組加等體積液體：抑制劑用DMSO, EGF和TNF-α用pH7.4的PBS。所有實驗用無血清培養(yǎng)基。 2.構(gòu)建caACKl和kdACK載體,構(gòu)建ErbB4過表達載體。轉(zhuǎn)染caACKl和kdACK到IEC,檢測AKT的Tyr176位點以及AKT的Ser473磷酸化水平。轉(zhuǎn)染caACK1、 ACK1siRNA,檢測IEC增生的改變。轉(zhuǎn)染ACK1siRNA和AIM-100處理IEC,檢測TNF-α誘導(dǎo)IEC凋亡的改變；檢測AIM-100對IL-1α和IFN-γ誘導(dǎo)IEC凋亡的影響；使用ACK1siRNA,檢測ACK1對TNF-a和EGF誘導(dǎo)IEC傷口愈合的影響。 3.使用或者不使用AIM-100預(yù)處理,分別用EGF和TNF-a刺激無血清培養(yǎng)IEC,檢測ACK1的Tyr284、AKT的Tyr176磷酸化水平；使用或者不使用PP1預(yù)處理,EGF、TNF-α刺激無血清培養(yǎng)IEC,檢測ACK1的Tyr284；同時使用AIM-100和PP1預(yù)處理,EGF、TNF-α刺激無血清培養(yǎng)IEC,檢測AKT的Tyr176磷酸化水平； 4.檢測Src、ACK1參與TNF-α和EGF刺激IEC的信號通路：EGF和TNF-α刺激IEC,分別抑制Src、ACK1、EGFR, ErbB2、ErbB4、TGF-a、MMP,檢測Src、 ACK1、EGFR、ErbB2和ErbB4、PI3K、AKT、ERK、p38和p65亞基磷酸化水平；TNF-a刺激IEC,抑帶Src、ACK1、EGFR、ErbB2和ErbB4,檢測IL-8、環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase2, COX-2)和cPLA2水平。 5.分別抑制Src、ACK1,檢測Src、ACK1對EGF誘導(dǎo)NF-KB活化(IκBα的Tyr42磷酸化水平)的影響。 6.采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析,用Student's t檢測組間的差異。所有數(shù)值代表至少三次實驗結(jié)果,用mean±SEM表示。所有分析結(jié)果取雙側(cè)P值,P0.05認為差異具有顯著性。 結(jié)果 1.我們首先檢測ACK1表達水平對IEC凋亡的影響。我們發(fā)現(xiàn)ACK1siRNA轉(zhuǎn)染組的IEC凋亡率顯著高于對照組(t=-2.982,P=0.041)；轉(zhuǎn)染ACK1siRNA同樣可以明顯促進TNF-α誘導(dǎo)的IEC凋亡(t=-13.877,P=0.000)。我們進一步檢測ACK1活性水平對IEC凋亡的影響。我們發(fā)現(xiàn)ACK1抑制劑AIM-100處理組的IEC凋亡率顯著高于對照組(t=-2.915,P=0.043)；AIM-100預(yù)處理細胞也可以明顯促進TNF-α誘導(dǎo)的IEC凋亡(t-11.534,P=0.000)。腸道炎癥中的促炎因子除了TNF-α,還有IL-1a和IFN-γ等。但AIM-100預(yù)處理細胞對IL-1α(t=-1.281,P=0.269)或IFN-γ(t=-1.215,P=0.291)誘導(dǎo)的IEC凋亡率無影響。我們接著檢測ACK1表達水平對IEC增生的影響。ACK1siRNA轉(zhuǎn)染組的IEC增生較對照組顯著降低(F=2520.833,P=0.000)。為檢測增生的抑制是否是因為細胞周期阻滯,我們還做了細胞周期分析。AIM-100處理IEC,然后用碘化吡啶染色,流式細胞技術(shù)檢測DNA含量。與對照組比較,AIM-100處理的IEC,G1期延長,S期縮短,AIM-100處理導(dǎo)致IEC在G1期發(fā)生阻滯(P=0.000)。以上結(jié)果顯示,ACK1表達和活化水平的提高可以促進IEC生存。 2.因為24h內(nèi)傷口的愈合主要靠細胞遷移能力,所以早期傷口愈合實驗也就能反映細胞的遷移能力。ACK1siRNA轉(zhuǎn)染組的傷口早期愈合率顯著低于對照組(t=13.231,P=0.000)。EGF有促進腸上皮愈合的能力,EGF處理組的傷口早期愈合率顯著高于對照組(t=-25.414,P=0.000)。轉(zhuǎn)染ACK1siRNA可以顯著降低EGF刺激下的IEC傷口早期愈合率(t=43.528,P=0.000)。與EGF類似,轉(zhuǎn)染ACK1siRNA同樣也可以顯著降低促炎因子女P100ng/mLTNF-α刺激下的IEC傷口早期愈合率(t=11.045,P=0.000)。 3.Src抑制劑PP1預(yù)處理IEC, EGF、TNFα誘導(dǎo)的ACK1的Tyr284位點磷酸化都會受抑制,ACK1活性降低,提示在IEC中Src參與ACK1活化。與ACK1類似,抑制Src活性可以促進TNF-α誘導(dǎo)的IEC的凋亡。而且聯(lián)合使用Src抑制劑PP1和ACK1抑制劑AIM-100,TNF-α誘導(dǎo)的IEC凋亡率顯著高于單獨使用PP1(t=-10.638,P=0.000)或AIM-100(t=-11.851,P=0.000)。 4.ErbB家族成員屬于RTK。Src和ACK1都與RTK關(guān)系密切,參與傳遞RTK的信號。TNF-a刺激IEC,ErbB家族成員中EGFR、ErbB2和ErbB4磷酸化水平升高。抑制Src,TNF-α誘導(dǎo)的EGFR、ErbB2和ErbB4活性降低；抑制EGFR、ErbB2和ErbB4, Src活性稍有降低；提示在IEC中Src和ErbB相互作用。抑制ACK1,TNF-α誘導(dǎo)的EGFR、ErbB2和ErbB4活性不變。抑制EGFR、ErbB2和ErbB4, ACK1活性明顯受抑制,提示在IEC中ErbB介導(dǎo)TNF-α誘導(dǎo)ACK1活化。 5.ErbB家族成員常常形成異源二聚體,如EGFR/ErbB2和EGFR/ErbB4等。IEC中,抑制EGFR、ErbB2和ErbB4, TNF-α誘導(dǎo)的Src、ACK1、AKT、ERK和PI3K活性受抑制。聯(lián)合抑制EGFR/ErbB2, TNF-α刺激IEC, Src、ACK1、AKT、ERK和PI3K活性受抑制程度明顯強于單獨抑制EGFR或ErbB2。 siEGFR轉(zhuǎn)染過表達ErbB4的IEC,TNF-α誘導(dǎo)的ACK1活性顯著降低。但我們發(fā)現(xiàn)抑帶EGFR、ErbB2和ErbB4,對p65活化沒有影響。 6.除了Src, MMP也參與TNF-α誘導(dǎo)的EGFR超激活。我們用MMP抑制劑BB94預(yù)處理再用TNF-α刺激IEC,發(fā)現(xiàn)MMP不僅會抑制]TNF-α誘導(dǎo)的EGFR磷酸化水平,還能降低ACK1的磷酸化水平(圖11A)。因為TACE是研究最廣泛的-種MMP。所以我們用TACE抑制劑TAPI-1預(yù)處理再用TNF-a刺激IEC,發(fā)現(xiàn)TAPI-1可以下調(diào)EGFR、ACK1的磷酸化水平。但TAPI-1對EGFR、ACK1的抑制效果明顯弱于MMP。 7.在胃、腸和肝細胞中,TGF-α常常與細胞膜結(jié)合。TNF-α誘導(dǎo)EGFI(?)超激活都有MMP切割膜結(jié)合TGF-α促進TGF-α的釋放。所以我們檢測TGF-α對Src和ACK1以及其它ErbB家族下游分子的關(guān)系。用TGF-α拮抗劑預(yù)處理,與不用TGF-α拮抗劑預(yù)處理IEC相比,TNF-α誘導(dǎo)的EGFR, ErbB2和ErbB4活性,ACK1、AKT和ERK活性均降低。 8.TNF-a和EGF刺激IEC, Src、ACK1、AKT、ERK、p38以及p65亞基磷酸化水平均增加。AKT、ERK、p38和NF-κB (p65)信號通路與腸道炎癥以及IEC的生存密切相關(guān)。我們檢測SrC和ACK1對這些信號通路的影響。抑制SrC,EGF誘導(dǎo)的ACK1、AKT、ERK和p38活性降低明顯,p65亞基磷酸化水平略有下降；抑制ACK1,EGF誘導(dǎo)的AKT、ERK活性降低明顯,p65亞基磷酸化水平下降,SrC和p38活性不變。抑制SrC,TNF-α誘導(dǎo)的ACK1、PI3K、AKT活性降低,但ERK、p38以及p65亞基磷酸化水平無改變；抑制ACK1, TNF-α誘導(dǎo)的AKT活性也降低,但PI3K、ERK、p38以及p65亞基磷酸化水平無改變活性無影響。上述結(jié)果顯示IEC中,Src、ACK1介導(dǎo)EGF誘導(dǎo)的炎性、凋亡信號通路與介導(dǎo)TNF誘導(dǎo)的不同。 9.我們構(gòu)建caACK1和kdACK,并轉(zhuǎn)染caACK1和kdACK到IEC。我們發(fā)現(xiàn)caACK1可以磷酸化AKT的Tyr176位點。AKT的活性的標志之一是AKT的Ser473磷酸化水平。caACK1可以上調(diào)AKT的Tyr176位點磷酸化水平,而且AKT活性升高；而kdACK1無法磷酸化AKT的Tyr176位點,AKT的Ser473磷酸化水平和AKT活性不變,提示ACK1通過磷酸化AKT Tyr176殘基誘導(dǎo)AKT活化。 10.我們進一步研究EGF和TNF-α是否參與誘導(dǎo)的Tyr176位點的磷酸化以及ACK1是否介導(dǎo)EGF和TNF-α誘導(dǎo)的Tyr176位點的磷酸化。我們發(fā)現(xiàn)EGF和TNF-α刺激無血清培養(yǎng)IEC,ACK1的Tyr284和AKT的Tyr176磷酸化水平都會升高。AIM-100預(yù)處理IEC,EGF和TNF-α誘導(dǎo)的ACK1的Tyr284磷酸化水平降低,不僅抑制AKT的Tyr176磷酸化,而且AKT的Ser473磷酸化水平和AKT活性水平降低。上述結(jié)果提示在IEC中,ACK1介導(dǎo)EGF和‘TNF-α誘導(dǎo)的AKT的Tyr176磷酸化以及AKT活化。 11.因為EGF和TNF-α都會誘導(dǎo)p65磷酸化,但Src和ACK1對TNF-α誘導(dǎo)p65磷酸化無影響。之前有報道,EGF通過誘導(dǎo)IκBα的Tyr42磷酸化來激活p65,所以我們接著研究ACK1和Src是否通過介導(dǎo)IκBα的Tyr42磷酸化參與EGF誘導(dǎo)NF-κB活化。抑制Src和ACK1,EGF誘導(dǎo)IKBα的Tyr42磷酸化水平都不會改變,但我們發(fā)現(xiàn)NF-κB活化相關(guān)的Bcl-2、c-IAP1和C-IAP2表達量下降,提示ACK1和SrC不是通過磷酸化IκBα的Tyr42位點參與EGF誘導(dǎo)的NF-κB活化。 12IL-8、COX-2和cPLA2都在腸炎以及腸炎相關(guān)瘤變過程中起了非常重要的作用。TNF-α刺激IEC,IL-8、COX-2和cPLA2水平升高。我們繼續(xù)研究Src、ACK1以及ErbB家族成員的活性對這些炎性因子表達的影響。我們發(fā)現(xiàn),Src(CGP77675)、ACK1(AIM-100)和PI3K (LY294002)抑制劑可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的COX-2和cPLA2表達,提示Src、ACK1和PI3K都參與介導(dǎo)TNF-α誘導(dǎo)COX-2(?)cPLA2表達。抑帶EGFR、ErbB2、ErbB4,TNF誘導(dǎo)的COX-2和cPLA2表達水平也會降低。抑制ACK1(t=2.222, P=0.090)對TNF誘導(dǎo)生成的IL-8無影響。而抑制EGFR (t=8.000, P=0.001)、ErbB2(t=6.325, P=0.003)、ErbB4(t=4.899, P=0.008)和Src(t=9.250,P=0.001),TNF誘導(dǎo)的IL-8表達水平會降低。 結(jié)論 綜上所述,TNF-α通過誘導(dǎo)ACK1和Src表達和活化促進IEC生存。在炎癥環(huán)境下,特別是在TNF-α刺激下,ACK1發(fā)揮著重要的抗凋亡作用�；罨腁CK1還能提高IEC運動能力。TNF-α刺激下,Src、MMP、ErbB和TGF-α都參與ACK1活化。Src和ACK1都介導(dǎo)TNF-a誘導(dǎo)的AKT的活化,并可能通過AKT,間接影響NF-κB活性。但Src和ACK1對TNF-α誘導(dǎo)的ERK和p65活化無影響。Src和ACK1參與介導(dǎo)TNF-α誘導(dǎo)的COX-2和cPLA2合成。另外,Src還促進TNF-α誘導(dǎo)的IL-8分泌。我們猜測ACK1和Src可能通過促進細胞增生和運動,抑制細胞凋亡參與炎癥環(huán)境下腸道粘膜的修復(fù)和傷口愈合；也可能通過激活炎性通路、介導(dǎo)炎性介質(zhì)的釋放,從而誘導(dǎo)炎性細胞歸巢和活化、微血管生成來促進炎癥的發(fā)生。但在炎性因子和生長因子刺激下,ACK1的促進細胞增生、抑制細胞凋亡的作用,可能會誘導(dǎo)IEC轉(zhuǎn)化,參與CAC和CRC的發(fā)病。我們研究發(fā)現(xiàn)ACK1和Src參與介導(dǎo)炎癥、IEC的生存、凋亡、運動相關(guān)信號通路等,為IBD的診療提供了新思路。ACK1和Src可能作為腸道疾病治療的新的靶點。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R574

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10 顏文杰;夏紀嚴;;EGFR及EGF在NPC中的作用及臨床意義[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會耳鼻喉科分會第15屆學(xué)術(shù)交流會論文集[C];2009年

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1 雷諾島;EGFR抑制劑不良反應(yīng)拓寬研發(fā)新領(lǐng)域[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2011年

2 白毅;上海藥物所合成EGFR酪氨酸激酶抑制劑[N];中國醫(yī)藥報;2009年

3 崔萊;治療EGFR突變NSCLC—— 鹽酸厄洛替尼具有明顯生存優(yōu)勢[N];中國醫(yī)藥報;2011年

4 本報記者 王亦衛(wèi);殺敵，而不傷及無辜[N];大眾科技報;2011年

5 繆惟民;2000國際包裝博覽會將在芝加哥舉行[N];中國包裝報;2000年

6 劉文;首個肺癌靶向藥物在歐盟上市[N];健康時報;2009年

7 ;臨床需求 轉(zhuǎn)化研究的前提[N];健康報;2011年

8 張旭;阿斯利康腫瘤靶向藥物在歐洲獲批[N];中國醫(yī)藥報;2009年

9 本報記者 施嘉奇;對不吸煙女性療效更好[N];文匯報;2008年

10 張旭;厄洛替尼能明顯延長患者的無惡化存活時間[N];中國醫(yī)藥報;2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 呂超藍;ACK1和Src與腸道炎癥發(fā)生機制初探[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

2 任佐軍;心室肌細胞腫脹激活性氯電流的功能與調(diào)控機制[D];中國醫(yī)科大學(xué);2005年

3 馮利鋒;c-Cbl介導(dǎo)的對P-選凝素誘導(dǎo)β2整合素活化的負反饋調(diào)控機制的研究和SHKBP1抑制表皮生長因子受體（EGFR）信號負調(diào)控機理的研究[D];浙江大學(xué);2008年

4 劉萬軍;EGFR在三陰乳腺癌中的表達情況及對其預(yù)后的影響[D];吉林大學(xué);2011年

5 馮爽;蛋白酪氨酸激酶Src家族對耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元電壓門控性鈉通道的調(diào)節(jié)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

6 丁志凌;~(99m)Tc-EGFR Nanobodies用于腫瘤放射免疫顯像的初步研究[D];華中科技大學(xué);2013年

7 羅慶;靶向抑制表皮生長因子受體（EGFR）逆轉(zhuǎn)骨肉瘤惡性生物學(xué)行為的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

8 李博;表皮生長因子受體(EGFR)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)聯(lián)合作用對結(jié)腸癌細胞生長抑制的研究[D];吉林大學(xué);2011年

9 馮梅;表皮生長因子受體在缺血再灌注性心律失常和腎性高血壓中的作用及其機制[D];華中科技大學(xué);2011年

10 蘭生輝;EGFR信號通路通過Egr2促進骨祖細胞增殖并抑制骨祖細胞凋亡的實驗性研究[D];華中科技大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王亞麗;聯(lián)合阻斷EGFR和COX-2信號途徑對肺腺癌細胞的抗增殖作用[D];山東大學(xué);2010年

2 楊維斌;食管腺癌及Barrett食管中EGFR的基因突變研究[D];中南大學(xué);2010年

3 王超;碘125粒子體外照射對大腸癌細胞HCT-116增殖及EGFR表達影響的實驗研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

4 王苑伶;EGFR-mAb/GNRs靶向光熱效應(yīng)對喉癌細胞作用的實驗研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

5 吳蔚;CK19和EGFR mRNA在喉癌動物模型外周血中的表達及其與淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

6 羅茜;RNA干擾EGFR基因?qū)β殉舶┘毎暖熋舾行杂绊懙膶嶒炑芯縖D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

7 周璇;EGFR、NF-κB p65在非小細胞肺癌組織中的表達及其與轉(zhuǎn)移的關(guān)系[D];青島大學(xué);2010年

8 鐘海英;白及膠對宮頸炎模型大鼠EGF、EGFR及TNF-α表達的影響[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2011年

9 陳志陽;ADAM17、EGFR在腎透明細胞癌中的表達及意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2011年

10 顏文杰;EGFR與EB兩項在鼻咽癌臨床作用的比較及與中醫(yī)證型關(guān)系初探[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2010年

本文編號：2717156