【摘要】：炎癥性腸病是發(fā)生在腸道的慢性且反復(fù)發(fā)作的炎性疾病。傳統(tǒng)的藥物治療雖能緩解臨床癥狀但卻存在一定的副作用。蛋源性活性組分是近期食品科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一,禽蛋組分的抗菌、抗病毒、降血壓、抗氧化、抗炎以及免疫調(diào)節(jié)等功能活性已被相繼證實(shí)。蛋源性活性組分的開發(fā)應(yīng)用有望為炎癥性腸病提供新的治療策略。我們的前期研究表明皮蛋蛋白仿生酶解產(chǎn)物(Simulated gastrointestinal digestion of preserved egg white,SGD-PEW)具有緩解葡聚糖硫酸鈉(Dextransulfatesodium,DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎炎癥進(jìn)程的作用,同時(shí)其可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的Caco-2細(xì)胞白細(xì)胞介素8(Interleukin-8,IL-8)的分泌及炎性細(xì)胞因子的基因表達(dá)。但是其抗炎的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制尚不明確。因此需探討其抗炎物質(zhì)基礎(chǔ)和抗炎機(jī)制,以期為以皮蛋蛋白源性多肽為基礎(chǔ)的新型抗腸道炎癥膳食策略提供理論參考。首先使用腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)誘導(dǎo)的Caco-2細(xì)胞的體外炎癥模型評(píng)價(jià)皮蛋蛋白源性多肽的抗炎作用。結(jié)果顯示,皮蛋蛋白源性多肽DEDTQAMPFR(DR-10)、DEDTQAMPF(DF-9)、MLGATSL(ML-7)和MSYSAGF(MF-7)在0.25 mg/mL的濃度下顯著下調(diào)IL-8的分泌。此外,這四個(gè)多肽在TNF-α誘導(dǎo)的Caco-2細(xì)胞中能夠顯著抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1β和IL-12的基因表達(dá),并促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10的基因表達(dá)。同時(shí)DR-10、DF-9、ML-7和MF-7顯著抑制c-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)的磷酸化,而DR-10和DF-9顯著降低Kappa B抑制劑(Kappa B inhibitor,IκB)和p38的磷酸化水平。這些結(jié)果表明ML-7和MF-7通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)途徑發(fā)揮其抗炎活性。然而DR-10和DF-9抑制TNF-α誘導(dǎo)的Caco-2細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑。進(jìn)一步通過(guò)DSS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠模型測(cè)定DR-10、ML-7、SR-7和MF-7在體內(nèi)的抗炎作用。結(jié)果顯示,DR-10、ML-7、SR-7和MF-7顯著改善了DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的臨床癥狀、如體重減輕、疾病活動(dòng)指數(shù)升高、結(jié)腸縮短、脾臟肥大和組織學(xué)評(píng)分增加。在DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中灌胃DR-10、ML-7、SR-7和MF-7治療也顯著抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6局部分泌,并顯著下調(diào)促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-17、IL-1β、干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)的基因表達(dá)�？傮w而言,MF-7在四種肽中顯示出最佳的減輕DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的效果。綜上所述,皮蛋蛋白源性多肽MF-7、DR-10、ML-7和SR-7在體外和體內(nèi)都具有良好的抑制炎癥的作用。因此,皮蛋蛋白源性多肽MF-7、DR-10、ML-7和SR-7具有良好的抗炎生物活性,這些結(jié)果表明MF-7、DR-10、ML-7和SR-7可能是治療炎性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)的潛在有希望的候選者。
【學(xué)位授予單位】：江西農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R574
【圖文】：

N. neutrophil，中性粒細(xì)胞；NK. natural killer cell，自然殺傷細(xì)胞；M. macrophages，巨噬細(xì)胞IECS. intestinal epithelial cells，人腸上皮細(xì)胞；TGF-β. transforming growth factor-β，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β。圖 1.1 炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制示意圖Fig 1.1 Schematic representation of the pathogenesis involved with inflammatory bowel disease1.3 炎癥性腸病的傳統(tǒng)治療方法和膳食介導(dǎo)策略的比較目前炎癥性腸病的傳統(tǒng)治療方案主要從控制活動(dòng)性炎癥和調(diào)節(jié)免疫紊亂兩方面著手，常用的藥物有水楊酸類、類固醇激素類和免疫抑制劑 3 類。水楊酸類藥物如美沙拉嗪是目前輕中度 UC 患者誘導(dǎo)緩解以及維持治療的主要藥物，但其作用有限且伴有惡心、腸道不適等不良反應(yīng)。同時(shí)該藥物最適誘導(dǎo)緩解劑量仍有爭(zhēng)議，且維持治療的劑量也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[17]。糖皮質(zhì)激素可迅速抑制炎癥，但不可用于維持治療同時(shí)還會(huì)伴有對(duì)激素的依賴[18]。硫唑嘌呤可用于難治性 CD 的誘導(dǎo)緩解治療，因?yàn)槠浯x產(chǎn)物可以抑制嘌呤合成，從而抑制 T 淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的作用，同時(shí)可促進(jìn)T 細(xì)胞凋亡[19]；但是該藥物的使用會(huì)增加患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，停藥后患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。硫唑嘌呤不耐受或無(wú)效患者的誘導(dǎo)和維持緩解治療常用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤

SGD-PEW和SGD-PEWP在TNF-α-induced Caco-2細(xì)胞中抑制IL-8分泌作用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示（n=4），不同的字母代表代表顯著性差異，p<0.05. Effects of SGD-PEW or SGD-PEWP on inhibiting IL-8 secretion in TNF-α-indu. Date are presented as mean ± SEM (n = 4). Values without common letter are signdifferent at p<0.05.蛋蛋白源性多肽的純化及鑒定圖 2.2 所示，經(jīng)過(guò)超濾后的組分使用 RP-HPLC 進(jìn)一步純化以獲得相C-MS/MS 鑒定 RP-HPLC 分離組分的氨基酸序列如圖 2.3。如表 2.2 2 中共鑒定了六種源自卵清蛋白，syntaxin 7 和 von willebrand 因子的白蛋白衍生肽 DR-10 和 DF-9 與之前已被證明具有抗氧化活性QAMP 具有相似的氨基酸序列[79]。源自卵清蛋白的肽 LL-8 類似于具多肽 LPDEVSG[79]。其他肽如 ML-7、MF-7 和 SR-7 是新鑒定出的未序列的多肽。然后合成這些多肽。

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