【摘要】：目的 臨床觀察研究核苷類似物拉米夫定、恩替卡韋抗病毒治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)早中期患者的療效和安全性。分析慢加急性HBV-ACLF影響預(yù)后的因素。了解HBV-ACLF患者外周血NK細(xì)胞的頻率及功能變化及其在肝衰竭發(fā)病機(jī)制中的可能作用 方法 采用前瞻性隨機(jī)開放平行對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),設(shè)基礎(chǔ)治療組、拉米夫定100mg/d+基礎(chǔ)治療組及恩替卡韋0.5mg/d+基礎(chǔ)治療組三組進(jìn)行對(duì)照觀察研究。自2006年5月至2009年3月,共入組病人316例。279例有效病例進(jìn)入結(jié)果分析。多組資料均數(shù)比較采用F檢驗(yàn)；率的比較采用卡方檢驗(yàn),生存率應(yīng)用Kaplan-meire法(Log-Rank檢驗(yàn))進(jìn)行分析比較。預(yù)后影響因素分析采用COX回歸模型,P0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。統(tǒng)計(jì)分析在SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析上完成。 橫斷面觀察HBV-ACLF進(jìn)展期患者外周血NK細(xì)胞的頻率、表型和功能特點(diǎn),探討NK細(xì)胞變化在肝衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用。 結(jié)果 1.治療4周時(shí)HBV-ACLF患者總生存率為81.2%,基礎(chǔ)治療組,拉米夫定和恩替卡韋抗病毒治療三個(gè)組無(wú)顯著差異(p0.05)；但拉米夫定治療組累積12周生存率(69.2%),24周生存率(65.8%)；恩替卡韋組累積12周生存率(67%),24周生存率(60.1%)都顯著高于未使用抗病毒藥物組的累積12周生存率(42%)和24周生存率(42%),(分別為p=0.045,p=0.04)：拉米夫定組與恩替卡韋組生存率無(wú)明顯差異(p0.05)。 2.治療4周時(shí)HBVDNA下降超過(guò)100倍的患者比率分別為恩替卡韋組72.4%,拉米夫定組62.0%,兩者無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05),但均顯著高于基礎(chǔ)治組26.1%(x2=34.0186 p=0.000)。治療4周內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率依次為腹水(79.45%)、肝性腦病(47.67%)、自發(fā)性腹膜炎(32.19%)、肝腎綜合征(10.27%)、消化道出血(0.04%)。上述并發(fā)癥發(fā)生率各組間無(wú)顯著差異(p0.05) 3.基線MELD評(píng)分30組患者的病死率(52.2%)顯著高于MELD評(píng)分≤30組病死率(37.4%)(x2=3.920,p=0.048),分層分析結(jié)果顯示,MELD評(píng)分30組,抗病毒治療組病死率(40.9%)顯著低于非抗病毒治療組病死率(81.7%)(x2=4.323,P=0.038);而MELD評(píng)分≤30組抗病毒治療組與非抗病毒治療的病死率分別為31.2%和49.7%,兩者無(wú)顯著差異(x2=2.568,P=0.109)。 基線血清HBVDNA病毒載量HBVDNA103患者組,抗病毒治療患者的病死率(35.6%)顯著低于基礎(chǔ)治療組的病死率(61.2%)(x2=5.014,P=0.025)；而HBVDNA103患者組,抗病毒治療與基礎(chǔ)治療組之間病死率無(wú)差異(x2=0.325,p=0.569)。 4.預(yù)后的因素COX模型分析結(jié)果顯示,未接受抗病毒藥物ACLF早、中期患者患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降,相對(duì)危險(xiǎn)度為0.597(P=0.030)；死亡風(fēng)險(xiǎn)最大的因素是肝腎綜合征,相對(duì)危險(xiǎn)度為2.186(p=0.021)；其它增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素還有電解質(zhì)紊亂,相對(duì)危險(xiǎn)度為2.075(P=0.000)；肝性腦病的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.864(P=0.000) 5.誘因調(diào)查：279例患者中有118例患者記錄到可能的發(fā)病誘因,占42.63%。最常見的前三位誘因?yàn)?)勞累39例(33.05%)；2)感染,22例,占18.64%；3)停用核苷類似物藥物相關(guān)21例(17.79%),其中1例患者因病毒突破變異后換用干擾素治療期間發(fā)生肝衰竭,2例因病毒突破停藥,其余18例均為治療有效期間各種原因?qū)е峦Ｋ?包括經(jīng)濟(jì),醫(yī)囑或患者自行停藥,停藥出現(xiàn)肝衰竭的患者中開始首次抗病毒治療前為肝硬化ChildB級(jí)以上患者有15例,占71.43%。 6. HBV-ACLF患者NK細(xì)胞表面活化分子CD38、CD69及HLA-DR表達(dá)顯著升高,同時(shí)NKp46, NKp44 and NKp30功能活化受體表達(dá)上調(diào),而NCD158a/b功能抑制受體表達(dá)下降。 結(jié)論 1.核苷類似物恩替卡韋及拉米夫定治療HBV-ACLF早中期患者12周后可以顯著降低病死率,提高生存率。 2.治療前MELD評(píng)分30或HBVDNA103患者接受拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療療效更顯著。 3.生存分析顯示4個(gè)獨(dú)立影響因素包括抗病毒治療、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂和肝性腦病。 4.不合理應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療已成為HBV-ACLF發(fā)病的重要誘因,有肝硬化背景的乙肝患者應(yīng)長(zhǎng)期服用核苷類似物抗病毒治療,慎重停藥。 5. HBV-ACLF患者外周血NK細(xì)胞處于高活化狀態(tài),可能在肝衰竭的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R512.62;R575.3

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本文編號(hào)：2714234