發(fā)布時(shí)間：2020-06-09 16:26

【摘要】：肝纖維化是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率與高死亡率的疾病,持續(xù)的肝纖維化會(huì)發(fā)展成肝硬化甚至是肝癌,目前各大醫(yī)藥公司及研究機(jī)構(gòu)正致力于肝病治療藥物的研發(fā)。本課題將探討核受體RXRα在肝纖維化過(guò)程中的作用,希望能為肝纖維化的治療提供一定的理論幫助。核受體是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子超家族,調(diào)控著諸多代謝途徑,包括脂質(zhì)和葡萄糖代謝、膽汁酸穩(wěn)態(tài),以及胚胎發(fā)育、生殖、炎癥、細(xì)胞分化和組織修復(fù)等各個(gè)方面,同樣影響著肝臟再生、纖維化和腫瘤形成。核受體的調(diào)控與肝臟疾病密切相關(guān),其中尤其值得關(guān)注的一個(gè)核受體是RXRα。肝臟是類(lèi)維生素A的儲(chǔ)藏器官,而類(lèi)維生素A的直接受體RXRα在肝臟中大量表達(dá),同時(shí)肝纖維化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)類(lèi)維生素A的損失和RXRα的表達(dá)下調(diào),因此了解RXRα在肝纖維化中的功能,將有助于治療藥物的研發(fā)。我們最近研究發(fā)現(xiàn)RXRα配體K-80003能夠通過(guò)RXRα抑制肝纖維化,在此基礎(chǔ)上,本課題針對(duì)K-80003的衍生物進(jìn)行篩選,希望找到藥效更好的m生物,并進(jìn)一步探討RXRα在肝纖維化中的功能。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,三個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的K-80003衍生物XS-0109、XS-0114和XS-0243能比K-80003更有效地抑制炎癥反應(yīng)及肝纖維化。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),K-80003及其衍生物可以在細(xì)胞和動(dòng)物水平上抑制肝纖維化和炎癥,同時(shí)K-80003及其衍生物抑制炎癥的功能與RXRα表達(dá)相關(guān);我們的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),K-80003及其衍生物不僅可以有效地抑制TGF-β誘導(dǎo)的α-SMA表達(dá),同時(shí)也可以通過(guò)調(diào)控RXRα與炎癥蛋白TRAF2的相互作用進(jìn)而抑制炎癥通路的激活。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果闡明了 K-80003及其衍生物具有抗纖維化及抗炎功能,同時(shí)一定程度上解釋了抗纖維化及抗炎作用的機(jī)制,這為肝纖維化的治療提供了一個(gè)新的途徑,同時(shí)也為靶向核受體的小分子藥物開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)新思路。
【圖文】：

外基質(zhì)的積聚。在這個(gè)階段，，有一種以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用的促炎、促逡逑纖維化和促炎性刺激的釋放。纖維化的抑制方式可以通過(guò)使得肝星狀細(xì)胞凋亡、逡逑衰老或逆轉(zhuǎn)回靜息狀態(tài)來(lái)實(shí)現(xiàn)［６］（圖１）。逡逑＼邐－ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ邐＾Ｃｌａｓｓｉｃ＂邋Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ逡逑ｉｎｉｕｒＹ邋－Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ邋ｂｏｄｉｅｓ逡逑－ｌｐｓ逡逑Ｊ邋＇Ｐａｒａｃｉｎｅ邋ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ邐＾逡逑Ｉ邐３邐ｐｅｒ＿°ｔｉｏｎ邋ｒ邐！逡逑－ｌｏｓｓ邋ｏｆ邋ｌｉｐｉｄ邋ｄｒｏｐｌｅｔｓ邐－Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ邐Ｍ邋Ｗ＊邐＊ＨＣＭ邋ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ逡逑ｆ邐＼邐－ｉｎｃｒｅａｓｅｄ邋ＰＤ６ＦＲ邐？Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ邐ｉ｜邋１邐－Ｍａｔｒｉｘ邋ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ逡逑ｆ邐’邐－Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ邐１邐，邐？Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ邋Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ邐ｌ逡逑Ｅｍｅｒｇｉｎｇ邋Ｎｅｗ邋Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ逡逑｜Ａｆ±／邐｜逡逑＾邐Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ邋ｃｅｌｌ邐ＮＫ邋ｃｅｌｌ邋ｍｅｄｉａｔｅｄ邋ＨＳＣ邋ｋｉｌｌｉｎｇ逡逑ｉ邐舞逡逑ＦｒＭ邐、邐／邐＇Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ邋＼邐＇逡逑＾邐Ｎｏｒｍａｌ邐．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ邐Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ逡逑圖１星狀細(xì)胞激活的“經(jīng)典”機(jī)制（上）和新機(jī)制（下）ｍ逡逑Ｆｉｇ．ｌ邋Ｓｔｅｌｌａｔｅ邋Ｃｅｌｌ邋Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ邋ｔｈｒｏｕｇｈ邋＾Ｃｌａｓｓｉｃ９邋Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ邋（Ｕｐｐｅｒ邋Ｐａｎｅｌ）逡逑ａｎｄ邋Ｅｍｅｒｇｉｎｇ邋Ｎｅｗ邋Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ邋（Ｌｏｗｅｒ邋Ｐａｎｅｌ）逡逑ｉ．ｉ星狀細(xì)胞活化與細(xì)胞外基質(zhì)的來(lái)源逡逑肝星狀細(xì)胞活化的發(fā)現(xiàn)

招募Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ３并使其磷酸化，之后磷酸化的Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ３分逡逑別與Ｓｍａｄ４結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)纖維化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致膠原產(chǎn)生逡逑（圖３）。靜息的肝星狀細(xì)胞由ＴＧＦ－｜３１誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化為分泌細(xì)胞外基質(zhì)的肌成纖維逡逑細(xì)胞。盡管肝細(xì)胞的凋亡和壞死能刺激肝星狀細(xì)胞的激活，但ＴＧＦ－Ｐ１可維持肝逡逑細(xì)胞質(zhì)量，并在再生期間調(diào)節(jié)生長(zhǎng)［２３］。因此，在治療上拮抗ＴＧＦ－ｐｌ將是具有挑逡逑戰(zhàn)性的，因?yàn)樗囊恍┳饔茫ɡ缙淇寡缀蜕L(zhǎng)調(diào)節(jié)作用）對(duì)維持正常肝臟動(dòng)態(tài)逡逑平衡很重要。逡逑在肝纖維化過(guò)程中，肝星狀細(xì)胞被激活并分化為肌成纖維細(xì)胞［２４］，而ｃｔ平滑逡逑肌肌動(dòng)蛋白（ａ－ＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅＡｃｔｉｎ，ａ－ＳＭＡ）被認(rèn)為是肌成纖維細(xì)胞標(biāo)記物，因逡逑為它要在這些細(xì)胞分化后才會(huì)表達(dá)［２４］。ａ－ＳＭＡ存在于平滑肌細(xì)胞和其它細(xì)胞的逡逑細(xì)胞骨架中，是一種結(jié)構(gòu)性中間絲蛋白［２４］。ａ－ＳＭＡ的基因轉(zhuǎn)錄水平受到促纖維逡逑化細(xì)胞因子ＴＧＦ－ｐｌ調(diào)控，當(dāng)肝星狀細(xì)胞被ＴＧＦ－ｐｌ激活，通過(guò)Ｓｍａｄ通路促進(jìn)逡逑ａ－ＳＭＡ的表達(dá)。逡逑在對(duì)生長(zhǎng)因子作出反應(yīng)后
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R575.2

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