【摘要】：大量資料表明，在四氯化碳、半乳糖胺、硫代乙酰胺、乙醇等各種實(shí)驗(yàn)性肝損傷、病毒性肝炎與肝炎后肝硬化、肝癌患者中大多伴有腸源性內(nèi)毒素血癥(intestinal endotoxemia，IETM)，盡管各學(xué)者報(bào)道的發(fā)生率不同，但肝病患者中存在IETM已是不爭的事實(shí)，因此IETM與肝病的關(guān)系日益受到重視。二十余年來，我所在韓德五教授的領(lǐng)導(dǎo)下，一直致力于IETM在肝病發(fā)生發(fā)展中作用的研究，經(jīng)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床觀察證實(shí)，IETM可以通過活化枯否細(xì)胞(Kupffer cell，KC)使肝炎重癥化、慢性化(急性肝炎→慢性肝炎→肝硬化→肝癌)，從而提出了IETM假說。根據(jù)該假說的觀點(diǎn)，抑制和封閉活化的枯否細(xì)胞可能是預(yù)防和治療各種肝病的關(guān)鍵之一。但內(nèi)毒素對體外培養(yǎng)的枯否細(xì)胞功能影響的研究至今報(bào)道甚少，為了證實(shí)此假說仍需在體外進(jìn)行較深入的觀察和研究；由于酒精性肝病幾乎均伴有IETM，因而對于枯否細(xì)胞的作用尚需鑒別是乙醇本身，還是內(nèi)毒素所致，或者是二者兼有之；同時(shí)由于調(diào)整或抑制枯否細(xì)胞藥物尚屬罕見，在我所甘氨酸研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步觀察甘氨酸是否具有抑制枯否細(xì)胞的作用，研究甘氨酸拮抗IETM的全面機(jī)制也是本論文的研究目的之一。 實(shí)驗(yàn)共分四部分： 第一部分 內(nèi)毒素對枯否細(xì)胞功能影響的觀察 第二部分 乙醇對枯否細(xì)胞功能影響的觀察 第三部分 甘氨酸對內(nèi)毒素所致枯否細(xì)胞功能變化拮抗作用的觀察 第四部分 甘氨酸拮抗IETM機(jī)制的研究 山西醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文2003 第一部分內(nèi)毒素對枯否細(xì)胞功能影響的觀察 實(shí)驗(yàn)一內(nèi)毒素在體外對枯否細(xì)胞吞噬功能的影響 結(jié)果提示:內(nèi)毒素可以增強(qiáng)體外培養(yǎng)枯否細(xì)胞的吞噬能力，但隨作用 時(shí)間延長和內(nèi)毒素劑量的增加，培養(yǎng)的枯否細(xì)胞吞噬能力反而下降。 實(shí)驗(yàn)二內(nèi)毒素對枯否細(xì)胞微絲和微管的影響 結(jié)果表明:小劑量內(nèi)毒素可使枯否細(xì)胞微管量顯著增加，熒光增強(qiáng)， 但隨著劑量的增加此作用反而減弱。內(nèi)毒素可使枯否細(xì)胞微絲表達(dá)增強(qiáng)， 肌動(dòng)蛋白含量顯著增加，但劑量過大表達(dá)反而減弱。 實(shí)驗(yàn)三內(nèi)毒素對枯否細(xì)胞凋亡的影響 結(jié)果表明:大劑量內(nèi)毒素可導(dǎo)致養(yǎng)枯否細(xì)胞凋亡，這也可能是吞噬功 能降低的原因之一。 實(shí)驗(yàn)四內(nèi)毒素對枯否細(xì)胞分泌功能的影響 結(jié)果表明:內(nèi)毒素組培養(yǎng)上清中TNF一Q的產(chǎn)生明顯增多，提示內(nèi)毒素 對枯否細(xì)胞的分泌功能有激活作用。 綜合_L述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可概括為:內(nèi)毒素可激活枯否細(xì)胞功能，但劑量過 大作用時(shí)間過長則可抑制其功能，甚至導(dǎo)致凋亡。 第二部分乙醇對枯否細(xì)胞功能影響的觀察 實(shí)驗(yàn)一乙醇對培養(yǎng)枯否細(xì)胞吞噬功能的影響 結(jié)果表明:乙醇可以抑制體外培養(yǎng)枯否細(xì)胞的吞噬能力，并隨作用時(shí) 間延長和劑量加大而增強(qiáng)其抑制作用。 實(shí)驗(yàn)二乙醇對培養(yǎng)枯否細(xì)胞微絲和微管的影響 結(jié)果表明:乙醇對使枯否細(xì)胞微絲呈網(wǎng)狀排列。小劑量乙醇可使微管 表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞灰度顯著增加，大劑量反而使微管熒光強(qiáng)度和細(xì)胞灰度顯 著減弱。 山冠穿醫(yī)科大學(xué)博弋七學(xué)位任侖文2003 實(shí)驗(yàn)三乙醇對培養(yǎng)枯否細(xì)胞膜流動(dòng)性的影響 結(jié)果表明:較大劑量乙醇可使枯否細(xì)胞的膜流動(dòng)性降低。 實(shí)驗(yàn)四乙醇對枯否細(xì)胞TNF一。分泌的影響 結(jié)果表明:小劑量乙醇可以增強(qiáng)體外枯否細(xì)胞分泌TNF一a的能力，，并 隨劑量加大和時(shí)間延長而下降。 此部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:乙醇對枯否細(xì)胞吞噬功能的影響與其微絲、微 管有關(guān);乙醇對枯否細(xì)胞功能分泌功能的影響與其劑量和作用時(shí)間有關(guān)。 第三部分甘氨酸對內(nèi)毒素所致枯否細(xì)胞功能變化拮抗作用的觀察 實(shí)驗(yàn)一甘氨酸對體外培養(yǎng)枯否細(xì)胞功能的影響 結(jié)果表明:①甘氨酸體外可抑制枯否細(xì)胞吞噬能力，但劑量依賴性不 明顯。②甘氨酸對枯否細(xì)胞肌動(dòng)蛋白含量無明顯影響，但大劑量可使微絲 排列紊亂。③甘氨酸可使大鼠枯否細(xì)胞微管熒光強(qiáng)度顯著減弱，細(xì)胞灰度 顯著降低。 實(shí)驗(yàn)二甘氨酸對體外內(nèi)毒素所致枯否細(xì)胞吞噬功能變化的拮抗作用 結(jié)果提示:甘氨酸可以抑制內(nèi)毒素增強(qiáng)培養(yǎng)枯否細(xì)胞吞噬能力的作用， 但劑量依賴性不明顯。 實(shí)驗(yàn)三甘氨酸對體外內(nèi)毒素所致枯否細(xì)胞分泌功能的作用 結(jié)果表明:甘氨酸體外作用3h和24h，均可降低內(nèi)毒素活化枯否細(xì)胞 分泌TNF一a的能力，培養(yǎng)上清中TNF一。含量顯著下降，并且有一定的劑量 依賴性。 實(shí)驗(yàn)四甘氨酸對體外內(nèi)毒素所致枯否細(xì)胞微絲和微管變化的作用 結(jié)果表明:甘氨酸可減弱內(nèi)毒素使大鼠枯否細(xì)胞微管熒光增強(qiáng)的作用， 細(xì)胞灰度顯著降低。甘氨酸可拮抗內(nèi)毒素增強(qiáng)枯否細(xì)胞微管表達(dá)的作用。 山西醫(yī)科大學(xué)傅士學(xué)位自侖文2003 實(shí)驗(yàn)五一甘氨酸對體外內(nèi)毒素所致體外培養(yǎng)枯否細(xì)胞凋亡的作用 結(jié)果表明:較小劑量甘氨酸可以完全抑制內(nèi)毒素所致體外培養(yǎng)枯否細(xì) 胞的凋亡。 此部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:甘氨酸自身對枯否細(xì)胞有抑制作用，并具有拮 抗內(nèi)毒
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2003
【分類號(hào)】：R575

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 李夏;腸源性內(nèi)毒素血癥在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2004年

本文編號(hào)：2687354