【摘要】： 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)慢性感染是全球性的健康問題,也是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致慢性肝臟疾病最常見的原因。全世界共有3.5億慢性HBV感染者,其中75%為亞洲人。 多項(xiàng)研究表明,HBV基因型與慢性HBV感染的預(yù)后及治療反應(yīng)有密切的聯(lián)系。B基因型感染者和C基因型感染者的臨床預(yù)后顯然不同,可能原因是不同的基因型有不同的復(fù)制和抗原決定簇。HBV基因型可能與臨床預(yù)后相關(guān)的原因還不清楚。HBV基因型和基本核心啟動(dòng)子區(qū)(BCP)和前C區(qū)的變異也有密切聯(lián)系�；蚍中头椒☉�(yīng)該當(dāng)作一種研究工具直到基因型知識(shí)能夠用來預(yù)測(cè)嚴(yán)重結(jié)果的危險(xiǎn)性(暴發(fā)肝炎,肝硬化,肝癌)或指導(dǎo)治療方法(治療方法的選擇或治療時(shí)間)。我國流行的HBV基因型主要為C型和B型。河南省漯河地區(qū)和黑龍江省肇東地區(qū)均屬于HBV低度流行地區(qū),本研究在2005年HBV感染的調(diào)查基礎(chǔ)上研究?jī)傻貐^(qū)HBV基因型的流行情況和HBV BCP區(qū)和前C區(qū)的變異情況,為兩地區(qū)乙肝防控提供一定的科學(xué)依據(jù)。 本研究共分為兩部分: 第一部分:河南省漯河地區(qū)自然人群乙型肝炎病毒基因型的分子流行病學(xué)初步分析 目的:了解河南省漯河地區(qū)自然人群HBV基因型、血清亞型分布情況及基因型與血清亞型的關(guān)系;分析HBV基因型與臨床類型、HBeAg/抗-HBe血清學(xué)狀況之間的關(guān)系;分析HBV基因型與血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的關(guān)系;了解自然人群中HBV S基因的核苷酸水平變異及氨基酸水平變異情況。 方法:2005年以河南省漯河地區(qū)舞陽縣舞泉鎮(zhèn)、臨潁縣固廂鄉(xiāng)、召陵區(qū)萬金為研究現(xiàn)場(chǎng),以居民為研究對(duì)象,對(duì)居民進(jìn)行了一次橫斷面血清流行病學(xué)調(diào)查。2006年隨訪2005年HBsAg陽性者296人,采用固相放射免疫(SPRIA)法檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、抗-HBc、HBeAg和抗-HBe五項(xiàng)乙肝病毒感染指標(biāo),綜合ALT、B超和臨床體檢等結(jié)果,按照2005年12月10日制定的《慢性乙型肝炎防治指南》和衛(wèi)生部傳染病標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)委員會(huì)2007年提出的《乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》(報(bào)批稿)的診斷標(biāo)準(zhǔn),選擇可作出明確臨床診斷的254例作為研究對(duì)象。其中無癥狀HBV攜帶者(ASC)144例,慢性乙型肝炎(CH)110例。男性136例,女性118例。平均年齡35歲。對(duì)從254例研究對(duì)象中抽取的血清標(biāo)本采用巢式PCR法擴(kuò)增HBV DNA。利用QIAamp DNA Blood Mini Kit,按照試劑盒操作說明書要求從200μl血清中提取HBV DNA,以其作為模板,分別設(shè)計(jì)合成2對(duì)引物擴(kuò)增HBV S基因。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)1%瓊脂糖凝膠電泳鑒定后,直接將PCR產(chǎn)物送TaKaRa利用ABI PRISMTM 3730XL DNA Analyzer測(cè)序。利用DNASTAR軟件對(duì)測(cè)序標(biāo)本的核苷酸序列與從GenBank中獲取的HBV A-H各基因型標(biāo)準(zhǔn)序列進(jìn)行比對(duì)分析,繪制基因進(jìn)化樹,確定基因型。由核苷酸序列推導(dǎo)氨基酸序列,確定血清亞型。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS13.0進(jìn)行χ2檢驗(yàn),Fisher確切概率法,Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,以P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果:254例血清標(biāo)本中,HBV S區(qū)陽性者219例,陽性率為86.22%。219例標(biāo)本的基因型分布為:B基因型22例,占10.05%;C型197例,占89.95%。血清亞型分布為:adr亞型192例,占87.67%;adw2亞型23例,占10.50%;ayr亞型3例,占1.37%;ayw1亞型1例,占0.46%。22例B基因型標(biāo)本的血清亞型為:adw2亞型21例(占95.45%),ayw1亞型1例(占4.55%);197例C基因型標(biāo)本的血清亞型為:adr亞型192例(占97.46%),adw2亞型2例(占1.02%),ayr 3例(占1.52%)。不同基因型的血清亞型構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0000)。 22例B基因型感染者中,15例(68.18%)為ASC,7例(31.82%)為CH;197例C基因型感染者中,109例(55.33%)為ASC,88例(44.67%)為CH。不同基因型的臨床類型分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2487)。 小于30歲組不同基因型的HBeAg/抗-HBe的血清學(xué)分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.0000)。大于30歲組不同基因型的HBeAg/抗-HBe的血清學(xué)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0431)。B基因型感染者和C基因型感染者的ALT水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4023)。根據(jù)HBeAg/抗-HBe的血清學(xué)狀況把感染者分層,HBeAg陽性的B基因型感染者和C基因型感染者的ALT水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2168),抗-HBe陽性的B基因型感染者和C基因型感染者的ALT水平差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1229)。 本次試驗(yàn)共獲得219例HBV S基因600nt完整序列結(jié)果。分析發(fā)現(xiàn)184個(gè)位點(diǎn)有堿基替換現(xiàn)象,其中49個(gè)位點(diǎn)為同義突變,133個(gè)位點(diǎn)為錯(cuò)義突變,3個(gè)位點(diǎn)有無義突變。主要結(jié)構(gòu)同源區(qū)(MHR,aa100-160)發(fā)現(xiàn)60個(gè)位點(diǎn)有堿基替換現(xiàn)象,其中35個(gè)位點(diǎn)有同義突變,36個(gè)位點(diǎn)有錯(cuò)義突變。錯(cuò)義突變中有2個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生了有意義的氨基酸突變—Q129H(2例),位于抗原決定簇a的第一個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi);G145R(1例),位于抗原決定簇a的第二個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)。HBV S基因每100個(gè)核苷酸替換的頻數(shù)為0.83。HBV S基因每100個(gè)氨基酸替換的頻數(shù)為1.00。 結(jié)論: 1河南省漯河地區(qū)的HBV基因型分布以C基因型為主,存在少量的B基因型。 2河南省漯河地區(qū)的HBV血清亞型分布以adr亞型為主,存在少量的adw2、ayr和ayw1亞型。 3 HBV不同基因型的血清亞型的構(gòu)成不同。B基因型標(biāo)本的血清亞型主要為adw2,有極少量的ayw1;C基因型標(biāo)本的血清亞型主要為adr,有少量的adw2和ayr。提示HBV基因型與血清亞型存在一定的相關(guān)性。 4大于30歲的B基因型感染者比C基因型感染者更有可能較早的出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 5 B基因型感染者與C基因型感染者的ALT水平?jīng)]有差別。 6 HBV S基因在許多位點(diǎn)有堿基替換現(xiàn)象,近2/3的位點(diǎn)堿基替換為錯(cuò)義突變。自然人群中存在一定的HBV S基因突變,發(fā)現(xiàn)1例疫苗相關(guān)突變。核苷酸替換的平均頻數(shù)較低,提示S基因相當(dāng)保守。 第二部分:河南省漯河地區(qū)和黑龍江省肇東地區(qū)自然人群乙型肝炎病毒前C和C基因突變的分子流行病學(xué)初步分析目的:了解河南省漯河地區(qū)和黑龍江省肇東地區(qū)自然人群慢性HBV感染者HBV BCP區(qū)T1762/A1764、前C區(qū)A1896變異株的流行率;分析兩種變異株感染與HBV基因型、HBeAg/抗-HBe血清學(xué)狀態(tài)及疾病臨床類型間的關(guān)系;了解兩種變異株感染與ALT水平的關(guān)系。 方法:河南省漯河地區(qū):以第一部分254份血清中HBV S區(qū)PCR陽性者219份為研究對(duì)象。其中無癥狀HBV攜帶者(ASC)124例,慢性乙型肝炎(CH)95例。平均年齡38歲,男性121例,女性98例。黑龍江省肇東地區(qū):2005年,以黑龍江省肇東地區(qū)雙勝村和先鋒村兩個(gè)農(nóng)村為研究現(xiàn)場(chǎng),以全屯居民為研究對(duì)象,對(duì)全屯居民進(jìn)行了一次橫斷面血清流行病學(xué)調(diào)查,采用固相放射免疫(SPRIA)法檢測(cè)HBsAg、抗-HBs和抗-HBc三項(xiàng)乙肝病毒感染指標(biāo),采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法檢測(cè)HBeAg和抗-HBe兩項(xiàng)感染指標(biāo)。結(jié)合1986年這兩個(gè)現(xiàn)場(chǎng)的血清流行病學(xué)調(diào)查資料,綜合ALT、B超和臨床體檢等結(jié)果,按照2005年12月10日制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn),選擇可作出明確臨床診斷且HBV S區(qū)PCR陽性者97例作為研究對(duì)象。其中無癥狀HBV攜帶者(ASC)78例,慢性乙型肝炎(CH)12例。肝硬化(LC)3例,肝細(xì)胞肝癌(HCC)1例,恢復(fù)3例。平均年齡34歲,男性52例,女性45例。對(duì)從河南省漯河地區(qū)219例研究對(duì)象和黑龍江省肇東地區(qū)97例研究對(duì)象中抽取的血清標(biāo)本采用巢式PCR法擴(kuò)增HBV DNA。利用QIAamp DNA Blood Mini Kit,按照試劑盒操作說明書要求從200μl血清中提取HBV DNA,以其作為模板,分別設(shè)計(jì)合成2對(duì)引物擴(kuò)增HBV C基因。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)1%瓊脂糖凝膠電泳鑒定后,直接將PCR產(chǎn)物送TaKaRa利用ABI PRISMTM 3730XL DNA Analyzer測(cè)序,采用熒光標(biāo)記雙脫氧終止法測(cè)定所擴(kuò)增的HBV C基因。在HBV C基因的測(cè)序結(jié)果中,利用DNASTAR軟件推導(dǎo)出BCP區(qū)1762位和1764位的核苷酸序列,以及前C區(qū)1896位的核苷酸序列,與GenBank中的HBV參考株進(jìn)行比對(duì)進(jìn)而確定所獲得的測(cè)序樣本中發(fā)生BCP區(qū)和前C區(qū)突變的標(biāo)本。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS13.0進(jìn)行χ2檢驗(yàn),Fisher確切概率法,Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析,以P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果: 河南省漯河地區(qū)分別有40.22%和52.51%慢性HBV感染者發(fā)生了HBV A1896和HBV T1762/A1764變異。黑龍江省肇東地區(qū)有28.57%的慢性HBV感染者分別發(fā)生了HBV A1896和HBV T1762/A1764變異。 河南省漯河地區(qū)C基因型感染者BCP區(qū)發(fā)生T1762/A1764雙突變的頻率高于B基因型感染者(55.28%vs.27.78%,P=0.0267)。B基因型感染者和C基因型感染者發(fā)生前C區(qū)A1896突變的頻率沒有區(qū)別(50.00%vs.39.13%,P=0.3724)。 黑龍江省肇東地區(qū)C基因型感染者BCP區(qū)發(fā)生T1762/A1764雙突變的頻率高于B基因型感染者(36.67%vs.0.00%,P=0.0231)。B基因型感染者和C基因型感染者發(fā)生前C區(qū)A1896突變的頻率沒有區(qū)別(33.33%vs.29.85%,P=0.8598)。 河南省漯河地區(qū)BCP區(qū)T1762/A1764雙突變的檢出率高于黑龍江省肇東地區(qū)(55.51%vs.33.33%,P=0.0076)。河南省漯河地區(qū)和黑龍江省肇東地區(qū)前C區(qū)A1896突變的檢出率沒有區(qū)別(40.22%vs.30.14%,P=0.1331)。 河南省漯河地區(qū)抗-HBe陽性HBV感染者發(fā)生BCP區(qū)T1762/A1764雙突變的頻率高于HBeAg陽性HBV感染者(76.67%vs.29.11%,P=0.0000)�？�-HBe陽性HBV感染者發(fā)生前C區(qū)A1896突變的頻率高于HBeAg陽性感染者(70.21%vs.2.53%,P=0.0000)。 黑龍江省肇東地區(qū)HBeAg陽性感染者和抗-HBe陽性感染者發(fā)生BCP區(qū)T1762/A1764雙突變的頻率沒有區(qū)別(P=0.4092)�？�-HBe陽性感染者發(fā)生前C區(qū)A1896突變的頻率高于HBeAg陽性感染者(66.67%vs.2.94%,P=0.0000)。 河南省漯河地區(qū)BCP區(qū)T1762/A1764雙突變感染者和野生型感染者的ALT水平?jīng)]有差別(P=0.4387)。根據(jù)HBeAg/抗-HBe的血清學(xué)狀況把感染者分層,HBeAg陽性組BCP區(qū)T1762/A1764雙突變感染者的ALT水平高于野生型感染者(P=0.0000)�？�-HBe陽性組BCP區(qū)T1762/A1764雙突變感染者和野生型感染者的ALT水平?jīng)]有區(qū)別(P=0.4171)。 河南省漯河地區(qū)前C區(qū)A1896突變感染者的ALT水平低于野生型感染者(P=0.0013)。根據(jù)HBeAg/抗-HBe的血清學(xué)狀況把感染者分層,HBeAg陽性組前C區(qū)A1896突變感染者和野生型感染者的ALT水平?jīng)]有區(qū)別(P=0.7578)。抗-HBe陽性組前C區(qū)A1896突變感染者的ALT水平低于野生型感染者(P=0.0082)。 河南省漯河地區(qū)CH BCP區(qū)發(fā)生T1762/A1764雙突變的頻率高于ASC(63.16%vs.45.92%,P=0.0237)。ASC前C區(qū)發(fā)生A1896突變的頻率高于CH(47.47%vs.31.25%,P=0.0277)。 黑龍江省肇東地區(qū)ASC發(fā)生BCP區(qū)T1762/A1764雙突變的頻率和CH沒有區(qū)別(P=0.3183)。CH前C區(qū)發(fā)生A1896突變的頻率高于ASC(71.43%vs.24.24%,P=0.0133)。 結(jié)論: 1河南省漯河地區(qū)HBV BCP區(qū)T1762/A1764雙突變的檢出率明顯高于黑龍江省肇東地區(qū)。河南省漯河地區(qū)與黑龍江省肇東地區(qū)HBV A1896突變的檢出率沒有差別。 2河南省漯河地區(qū)抗-HBe陽性HBV感染者發(fā)生BCP區(qū)T1762/A1764雙突變和前C區(qū)A1896突變的頻率高于HBeAg陽性HBV感染者。 3黑龍江省肇東地區(qū)抗-HBe陽性感染者發(fā)生前C區(qū)A1896突變的頻率高于HBeAg陽性感染者 4河南省漯河地區(qū)HBeAg陽性HBV BCP區(qū)T1762/A1764雙突變感染者比野生型感染者有較高的ALT水平。 5河南省漯河地區(qū)HBV前C區(qū)A1896突變感染者的ALT水平低于野生型感染者,抗-HBe陽性前C區(qū)A1896突變感染者的ALT水平低于野生型感染者,但HBeAg陽性前C區(qū)A1896突變感染者與野生型感染者的ALT水平?jīng)]有區(qū)別。 6河南省漯河地區(qū)和黑龍江省肇東地區(qū)C基因型感染者HBV BCP區(qū)T1762/A1764雙突變的檢出率均高于B基因型感染者,C基因型感染者和B基因型感染者前C區(qū)A1896突變的檢出率沒有差別。 7河南省漯河地區(qū)CH BCP區(qū)發(fā)生T1762/A1764雙突變的頻率高于ASC。ASC前C區(qū)發(fā)生A1896突變的頻率高于CH。 8黑龍江省肇東地區(qū)ASC發(fā)生BCP區(qū)T1762/A1764雙突變的頻率和CH沒有區(qū)別。CH前C區(qū)發(fā)生A1896突變的頻率高于ASC。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R512.62
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4 本報(bào)特約通訊員 殷永哲;白血病兒童中與治療抗性有關(guān)的基因型[N];保健時(shí)報(bào);2008年
5 ;核甘類藥治乙肝通過臨床試驗(yàn)[N];農(nóng)村醫(yī)藥報(bào)（漢）;2007年
6 李躍軍 周旭婭;我國首張“基因型身份證明”在武漢問世[N];中國醫(yī)藥報(bào);2002年
7 通訊員 廖信偉 記者 王紹雄;江西發(fā)現(xiàn)人芽囊原蟲新基因型[N];光明日?qǐng)?bào);2006年
8 本版編輯邋于乃森 北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科主任醫(yī)師 遲春花;哮喘藥療效與患者基因型無關(guān)[N];健康報(bào);2008年
9 劉云濤;TP53基因R72P多態(tài)又嗜酒者易患結(jié)直腸癌[N];中國醫(yī)藥報(bào);2007年
10 中原;檢測(cè)觸珠蛋白基因型[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條
1 魯曉擘;新疆維吾爾族乙型肝炎病毒基因型分布、準(zhǔn)種特性及其生物學(xué)意義研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2007年
2 孫曉風(fēng);新疆乙型肝炎病毒的基因亞型、變異的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2008年
3 喬森;乙型肝炎病毒基因型與肝細(xì)胞癌臨床特征的相關(guān)性研究[D];華中科技大學(xué);2006年
4 高英堂;肝炎病毒（HBV、HCV）基因診斷芯片的研制和新型肝炎病毒SENV的實(shí)驗(yàn)研究[D];南開大學(xué);2003年
5 張巖;應(yīng)用RNAi技術(shù)抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年
6 張秋;TRAIL及其相關(guān)分子在HBV感染所致凋亡改變中的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2005年
7 劉光澤;復(fù)制型HBV轉(zhuǎn)基因小鼠的建立、生物學(xué)特性、應(yīng)用及無免疫耐受研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2007年
8 彭仙娥;乙型肝炎病毒在非酒精脂肪肝發(fā)生中的作用及機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2009年
9 紀(jì)冬;乙型肝炎病毒多聚酶區(qū)基因突變的監(jiān)測(cè)與突變對(duì)病毒復(fù)制力影響的分析[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2010年
10 潘金水;乙型肝炎病毒包膜蛋白與跳躍斷裂易位蛋白相互作用的驗(yàn)證[D];福建醫(yī)科大學(xué);2009年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 樊和斌;α/β干擾素受體在外周血單核細(xì)胞、肝臟組織內(nèi)表達(dá)及乙型肝炎病毒基因型臨床意義的初步研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2005年
2 許強(qiáng);乙型肝炎病毒基因型分型及流行病學(xué)研究[D];吉林大學(xué);2006年
3 羅凱;改良HBV型特異性引物PCR基因分型方法的建立與應(yīng)用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年
4 葛善飛;核苷類藥物抗乙肝病毒的早期病毒學(xué)應(yīng)答研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2009年
5 閆道杰;萊蕪地區(qū)乙型肝炎病毒基因型及臨床意義的研究[D];青島大學(xué);2006年
6 謝琴秀;乙型肝炎病毒基因分型及其臨床意義的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2005年
7 林萬松;B、C基因型乙型肝炎病毒X蛋白對(duì)MDR1基因的反式激活能力不同[D];福建醫(yī)科大學(xué);2008年
8 辛桂杰;吉林地區(qū)HBV基因分型及其與阿地福韋酯的療效相關(guān)性分析[D];吉林大學(xué);2005年
9 徐紅;新疆漢族人群HBV基因型與臨床類型的關(guān)系[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2005年
10 葉琳;生物信息學(xué)方法對(duì)乙型肝炎病毒的分型和重組檢測(cè)[D];復(fù)旦大學(xué);2009年
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本文編號(hào)：
2679021
