【摘要】：潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的一個(gè)主要類(lèi)型,是一種主要累及大腸的局部性和全身性慢性炎癥。該患者的血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加,影響其生存率和死亡率。1936年Bargen和Barkesher首先報(bào)道了潰瘍性結(jié)腸炎患者合并動(dòng)靜脈血栓栓塞并發(fā)癥。在梅奧診所的大量調(diào)查中Talbot等人發(fā)現(xiàn)約1.3%的IBD病人合并血栓栓塞并發(fā)癥,而其他研究報(bào)道的發(fā)生率更高,達(dá)到7%。一項(xiàng)來(lái)自于尸檢的結(jié)果發(fā)現(xiàn)UC患者的靜脈血栓栓塞并發(fā)癥能高達(dá)39%,說(shuō)明大部分的栓塞發(fā)生并沒(méi)有臨床表現(xiàn)或被臨床忽視了。血栓栓塞并發(fā)癥是這些患者的第三大死亡原因(10%)。這種高凝狀態(tài)是伴隨炎癥活動(dòng)而出現(xiàn),炎癥控制而緩解,血栓可使腸道黏膜缺血壞死,嚴(yán)重致潰瘍形成,進(jìn)而加重UC患者結(jié)腸、直腸黏膜病變。因此,血栓栓塞并發(fā)癥已成為UC病情惡化的主要原因,嚴(yán)重影響UC患者的生存質(zhì)量,危及其生命。UC是一種復(fù)雜的疾病,涉及疾病發(fā)生和進(jìn)展階段黏膜免疫和胃腸道生理學(xué)改變。近期研究表明:UC導(dǎo)致的病理異常不僅僅局限于抗原呈遞細(xì)胞(例如樹(shù)突細(xì)胞)的功能障礙或CD4+T細(xì)胞(類(lèi)似牛皮癬中的T細(xì)胞紊亂)的過(guò)度活化,涉及一些非免疫細(xì)胞,如微血管內(nèi)皮細(xì)胞,調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的募集,組織損傷(例如血管性水腫)和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。UC患者病情發(fā)展中存在著炎癥-凝血兩大系統(tǒng)間的互動(dòng),主要表現(xiàn)為微血栓形成及微循環(huán)障礙。血管內(nèi)皮已經(jīng)被證明是其相互作用的界面,而蛋白C(protein C,PC)途徑是血管內(nèi)皮功能重要的介導(dǎo)者。PC途徑是天然抗凝血系統(tǒng),包括兩種維生素K依賴(lài)性血漿蛋白,酶原PC和輔因子蛋白S(protein S,PS),以及膜受體,血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(endothelial cell protein C receptor,EPCR)。其抗凝途徑主要通過(guò)滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ,限制凝血因子Ⅹa與血小板結(jié)合以及增強(qiáng)纖維蛋白的溶解來(lái)進(jìn)行,直接影響凝血-抗凝機(jī)制的動(dòng)態(tài)平衡。UC中血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加可能主要是凝血系統(tǒng)中炎癥途徑(如細(xì)胞和細(xì)胞因子)的活化產(chǎn)生的生物學(xué)和生物化學(xué)效應(yīng)。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生,與局部炎癥相關(guān),已證實(shí)其在炎癥誘導(dǎo)凝血激活過(guò)程中具有重要核心地位。將TNF-α注入人體后檢測(cè)多種凝血指標(biāo),結(jié)果顯示凝血途徑被激活。白介素-6(interleukin-6,IL-6)也可誘導(dǎo)凝血系統(tǒng)激活,應(yīng)用抗IL-6可阻止系統(tǒng)感染導(dǎo)致的凝血異常。已經(jīng)證明TNF-α和IL-6在白細(xì)胞的細(xì)胞表面上誘導(dǎo)組織因子(tissue factor,TF)產(chǎn)生,推測(cè)細(xì)胞因子是通過(guò)TF的表達(dá)來(lái)促進(jìn)高凝狀態(tài)的形成。有研究表明TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子可能通過(guò)刺激結(jié)腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞改變PC途徑。目的的::本文旨在研究UC患者血液高凝狀態(tài)的形成機(jī)制。UC發(fā)病過(guò)程中炎癥因子的激活是否會(huì)導(dǎo)致PC途徑的抑制及作用的失活,PC途徑的抑制水平是否與UC的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。方法法::1收集確診為UC活動(dòng)期患者30例作為實(shí)驗(yàn)組,并按照改良Mayo評(píng)分將其分為輕度、中度、重度三組,輕度組10例,中度組8例,重度組12例。結(jié)腸息肉患者11例作為對(duì)照組。2用ELISA法測(cè)定血漿TNF-α、IL-6水平,發(fā)色底物法測(cè)定血漿PC、PS活性,經(jīng)結(jié)腸鏡下取直-乙交界處結(jié)腸黏膜2塊,采用HE染色顯微鏡下觀察結(jié)腸黏膜組織病理學(xué)表現(xiàn),免疫組織化學(xué)法測(cè)定結(jié)腸TM、EPCR表達(dá)。應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果果::1血漿TNF-α、IL-6水平ELISA結(jié)果顯示:與對(duì)照組比較,UC組患者血漿TNF-α、IL-6水平明顯升高,TNF-α水平統(tǒng)計(jì)學(xué)分析為重度組(373.695±23.651)pg/m L中度組(228.147±13.340)pg/m L輕度組(112.209±10.182)pg/m L對(duì)照組(33.179±9.811)pg/m L,任意兩組比較P0.05,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;IL-6水平統(tǒng)計(jì)學(xué)分析為重度組(325.801±17.011)pg/m L中度組(214.022±20.274)pg/m L輕度組(111.698±12.498)pg/m L對(duì)照組(35.499±8.275)pg/m L,任意兩組比較P0.05,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2血漿PC、PS活性發(fā)色底物法結(jié)果顯示:與對(duì)照組比較,UC組患者血漿PC、PS活性水平明顯降低,PC活性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)照組(110.55±15.845)%輕度組(66.20±7.510)%中度組(52.25±6.628)%重度組(36.42±4.772)%,任意兩組比較P0.05,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;PS活性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)照組(111.82±15.760)%輕度組(65.70±9.117)%中度組(50.75±5.701)%重度組(34.58±5.368)%,任意兩組比較P0.05,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3血漿PC活性與炎癥程度相關(guān)性分析將血漿TNF-α水平作為自變量,將血漿PC活性作為應(yīng)變量,進(jìn)行直線(xiàn)相關(guān)分析,結(jié)果顯示,UC血漿PC活性與血漿TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.934,P0.05);4 HE染色結(jié)果細(xì)胞核為紫藍(lán)色,細(xì)胞漿、膠原纖維及基底膜為粉紅色。對(duì)照組結(jié)腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)完整連續(xù),腺體細(xì)胞排列整齊,杯狀細(xì)胞數(shù)量較多,固有層可見(jiàn)少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn);UC各組出現(xiàn)不同程度的組織黏膜損傷,黏膜下充血、水腫,隱窩結(jié)構(gòu)紊亂、破壞,隱窩內(nèi)及隱窩上皮可見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),杯狀細(xì)胞減少,潘氏細(xì)胞化生,固有層內(nèi)有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn),包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)粘膜上皮脫落;5結(jié)腸組織TM、EPCR表達(dá)免疫組化結(jié)果顯示:對(duì)照組結(jié)腸黏膜組織中TM及EPCR呈深棕色表達(dá),主要位于黏膜及黏膜下層微血管內(nèi)皮細(xì)胞,而UC組呈棕黃色或淺黃色表達(dá),且表達(dá)量較對(duì)照組明顯減少。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析TM表達(dá)的平均光密度值(optical density,OD)為重度組(0.0834±0.0178)中度組(0.1466±0.0067)輕度組(0.2121±0.0160)對(duì)照組(0.3246±0.0145),任意兩組比較P0.05,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;統(tǒng)計(jì)學(xué)分析EPCR表達(dá)的OD值為重度組(0.0888±0.0111)中度組(0.1438±0.0069)輕度組(0.1838±0.011)對(duì)照組(0.3615±0.0190),任意兩組比較P0.05,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論論::1 UC患者血漿TNF-α、IL-6水平明顯升高,同時(shí)血漿PC、PS活性降低,結(jié)腸組織TM、EPCR蛋白表達(dá)降低,提示UC時(shí)PC系統(tǒng)活性被抑制。2相關(guān)分析表明,UC患者血漿PC活性與結(jié)腸炎癥程度呈負(fù)相關(guān)。PC途徑抑制在UC的血液高凝狀態(tài)中起到一定作用,且其活性水平與UC的嚴(yán)重程度有關(guān)。
【圖文】：

結(jié)腸鏡Fig.1colonscopyA:controlgroupB:mildUCC:moderateUCD:severeUC

圖 2 結(jié)腸黏膜HE染色(×200)Fig.2 histopathological staining (HE) of colon mucosa (×200)A:control group B:mild UC C:moderate UC D:severe UC
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R574.62

【參考文獻(xiàn)】

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1 Petros Zezos;Georgios Kouklakis;Fred Saibil;;Inflammatory bowel disease and thromboembolism[J];World Journal of Gastroenterology;2014年38期

2 Fernando Magro;Jo?o-Bruno Soares;Dália Fernandes;;Venous thrombosis and prothrombotic factors in inflammatory bowel disease[J];World Journal of Gastroenterology;2014年17期

3 Sunil Dacha;Manjari Devidi;Evan Osmundson;;Budd-Chiari syndrome in a patient with ulcerative colitis and no inherited coagulopathy[J];World Journal of Hepatology;2011年06期

4 Franco Scaldaferri;Stefano Lancellotti;Marco Pizzoferrato;Raimondo De Cristofaro;;Haemostatic system in inflammatory bowel diseases:New players in gut inflammation[J];World Journal of Gastroenterology;2011年05期

5 Walter E Cromer;J Michael Mathis;Daniel N Granger;Ganta V Chaitanya;J Steven Alexander;;Role of the endothelium in inflammatory bowel diseases[J];World Journal of Gastroenterology;2011年05期

6 Jennifer Y Wang;Jonathan P Terdiman;Eric Vittinghoff;Tracy Minichiello;Madhulika G Varma;;Hospitalized ulcerative colitis patients have an elevated risk of thromboembolic events[J];World Journal of Gastroenterology;2009年08期

7 Hasan Umit;Talip Asil;Yahya Celik;Ahmet Tezel;Gulbin Dokmeci;Nermin Tuncbilek;Ufuk Utku;Ali Riza Soylu;;Cerebral sinus thrombosis in patients with inflammatory bowel disease: A case report[J];World Journal of Gastroenterology;2005年34期

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本文編號(hào)：2677542