【摘要】：目的:非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常見的慢性代謝性肝臟疾病之一。最新數(shù)據(jù)顯示2018年該病全球患病率超過25.00%。其主要特點(diǎn)是在沒有過量飲酒的情況下體內(nèi)甘油三酯過量蓄積。隨著疾病進(jìn)程,該病可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝臟腫瘤。此外,NAFLD還與代謝綜合征、2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、心血管疾病等多種慢性代謝性疾病密切相關(guān),嚴(yán)重危害著人們的健康。近年來,我國環(huán)境中金屬污染日趨嚴(yán)重,由金屬污染導(dǎo)致的機(jī)體健康損害效應(yīng)已經(jīng)成為環(huán)境與健康研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。人體接觸多種有毒金屬、過量或缺乏必需微量元素都會造成健康損傷。流行病學(xué)研究提示,人體低銅、鐵、硒、鎂、鋅水平和高砷、鈣、鎘、鉛水平均可能是NAFLD患病風(fēng)險增加的危險因素。但是,既往的研究主要關(guān)注于單一金屬暴露的健康損害效應(yīng),而環(huán)境中金屬通常是以復(fù)合暴露形式存在,特別是各種金屬之間可能會存在相互作用,因此明確多種金屬復(fù)合暴露對NAFLD的損害效應(yīng)具有必要性和重要價值。此外,研究還證實(shí)NAFLD發(fā)病機(jī)制與脂質(zhì)代謝異常引起的活性氧蓄積、過度氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等因素密切相關(guān)。研究報道人體鋇、鉻、鎘、鉬、釩和鋅濃度與氧化應(yīng)激反應(yīng)呈正相關(guān)。另外,補(bǔ)體系統(tǒng)作為人體先天免疫防御的重要組成部分,在抗氧化應(yīng)激和抗炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用。人體和動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),NAFLD在發(fā)生發(fā)展過程中補(bǔ)體C3和C4被激活,補(bǔ)體C3可促進(jìn)肝臟中甘油三酯的蓄積,并且補(bǔ)體C3和C4水平與脂肪肝臟損傷程度呈平行關(guān)系。但迄今為止,關(guān)于金屬復(fù)合暴露以及補(bǔ)體系統(tǒng)與NAFLD風(fēng)險關(guān)系的研究相對匱乏。因此,本研究擬利用污染物復(fù)合暴露模型和孟德爾隨機(jī)化(Mendelian randomization,MR)分析方法,探討廣西防城港男性健康隊列血清22種金屬復(fù)合暴露、補(bǔ)體C3和C4與NAFLD風(fēng)險的因果關(guān)系,為發(fā)現(xiàn)NAFLD患病風(fēng)險的獨(dú)立危險因素和尋找NAFLD風(fēng)險預(yù)測生物標(biāo)記物提供線索,并為進(jìn)一步闡明NAFLD發(fā)生發(fā)展機(jī)制、明確NAFLD高危個體提供科學(xué)依據(jù)。方法:第一部分:(1)采用以醫(yī)院體檢人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究和縱向研究方法,選取廣西防城港男性健康隊列2009年基線人群和2013年隨訪人群作為研究對象。橫斷面研究共納入1594人,其中有NAFLD患者330人和非NAFLD研究對象1264人;縱向隊列研究共納入566名基線研究對象,其中有NAFLD新發(fā)患者144人和非NAFLD研究對象422人。(2)采用調(diào)查問卷收集研究對象的一般人口學(xué)特征、既往史、個人史、家族史、飲酒史、吸煙史等。運(yùn)用腹部超聲檢查對研究對象進(jìn)行脂肪肝診斷。采用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀測定血清中22種金屬濃度。(3)運(yùn)用二元Logistic回歸分析計算比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI),以及Cox回歸分析計算風(fēng)險比(hazard ratios,HR)及其95%CI。采用秩和檢驗(yàn)和LASSO回歸分析分別構(gòu)建多金屬復(fù)合暴露模型,限制性立方樣條回歸分析單金屬與NAFLD患病風(fēng)險的劑量反應(yīng)關(guān)系,分層分析亞組金屬暴露情況。第二部分:(1)采用與第一部分研究相同的設(shè)計原理和研究對象,橫斷面研究共納入1600人,其中有NAFLD患者328人和非NAFLD研究對象1272人;縱向隊列研究共納入572名基線研究對象,其中有NAFLD新發(fā)患者146人和非NAFLD研究對象426人。(2)采用全自動生化分析儀測定血清中補(bǔ)體C3和C4濃度。(3)運(yùn)用雙向MR分析方法,采用補(bǔ)體C3相關(guān)的2個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)(rs3753394和rs3745567),補(bǔ)體C4相關(guān)的8個SNPs位點(diǎn)(rs1052693、rs11575839、rs2075799、rs2857009、rs2071278、rs3763317、rs9276606和rs241428)和NAFLD相關(guān)的7個SNPs位點(diǎn)(rs12137855、rs780094、rs4240624、rs1227756、rs738491、rs738409和rs5764455)分別構(gòu)建遺傳風(fēng)險評分(genetic risk score,GRS),并將GRS作為工具變量,運(yùn)用兩階段最小二乘回歸法分析補(bǔ)體C3和C4與NAFLD患病風(fēng)險的因果關(guān)系。所有的統(tǒng)計檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。結(jié)果:第一部分:(1)橫斷面研究中,NAFLD組中年齡以及已婚、受過高等教育、代謝綜合征和胰島素抵抗患病比例均較非NAFLD組高;血清鋇、鎘、鈣、鐵、鉛、鎂、錳、鉬、鎳、錫、釩和鋅元素在兩組間的分布有統(tǒng)計學(xué)差異(全部P0.05)�？v向研究中,新發(fā)NAFLD組中受過高等教育、代謝綜合征和胰島素抵抗患病比例均較非NAFLD組高;血清鋇、鉛、錳、鉬、釩和鋅元素在兩組間的分布均有統(tǒng)計學(xué)差異(全部P0.05)。(2)斯皮爾曼等級相關(guān)分析顯示,血清21種金屬間均存在不同程度的相關(guān)關(guān)系。(3)運(yùn)用秩和檢驗(yàn)篩選出鋇、鉛、錳、鉬、釩和鋅6種金屬構(gòu)建多金屬模型,而LASSO回歸分析方法則篩選出鋇、鈷、銅、鐵、錳、鉬、銣、硒、錫、鈦、釩和鋅12種金屬。(4)在六金屬模型中,校正年齡、婚姻狀況、教育程度、吸煙狀況、飲酒狀況、代謝綜合征和胰島素抵抗后,橫斷面研究和縱向研究均只有低血清鉬水平和高血清鋅濃度增加NAFLD風(fēng)險(校正OR鉬=0.41,95%CI:0.26,0.65;校正OR鋅=3.60,95%CI:2.24,5.79;校正HR鉬=0.51,95%CI:0.31,0.84;校正HR鋅=2.02,95%CI:1.16,3.53;全部Ptrend0.05)(Quartile 4相對Quartile 1)。十二金屬模型分析也顯示同樣的結(jié)果(校正OR鉬=0.50,95%CI:0.31,0.81;校正OR鋅=4.46,95%CI:2.69,7.40;校正HR鉬=0.47,95%CI:0.27,0.80;校正HR鋅=2.15,95%CI:1.19,3.87;全部Ptrend0.05)。(5)橫斷面研究和縱向研究分析血清鉬和鋅的聯(lián)合作用,結(jié)果顯示每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差金屬評分亦增加NAFLD風(fēng)險(原始OR=1.64,95%CI:1.46,1.85;校正OR=1.50,95%CI:1.30,1.72;原始HR=1.28,95%CI:1.10,1.48;校正HR=1.17,95%CI:1.00,1.36;全部Ptrend0.05)。(6)劑量反應(yīng)關(guān)系分析顯示,血清鉬水平與NAFLD風(fēng)險呈U型關(guān)系(P總體=0.023,P非線性=0.043),而血清鋅水平與NAFLD風(fēng)險呈線性關(guān)系(P總體0.001,P非線性=0.467)。(7)分別采用年齡、婚姻狀況、吸煙狀況、飲酒狀況、代謝綜合征和胰島素抵抗進(jìn)行分層,分層分析結(jié)果顯示血清鉬和鋅濃度與NAFLD風(fēng)險關(guān)系不相一致。第二部分:(1)橫斷面研究中,NAFLD組中年齡以及已婚、受過高等教育、代謝綜合征和胰島素抵抗患病比例均較非NAFLD組高;NAFLD組血清補(bǔ)體C3和C4中位數(shù)濃度(分別為1.29 g/L和0.35 g/L)均高于非NAFLD組(分別為1.08 g/L和0.32 g/L),兩組間的分布均有統(tǒng)計學(xué)差異(全部P0.001)。縱向研究中,新發(fā)NAFLD組中受過高等教育、代謝綜合征和胰島素抵抗患病比例均較非NAFLD組高;新發(fā)NAFLD組血清補(bǔ)體C3和C4中位數(shù)濃度(分別為1.18 g/L和0.34 g/L)均高于非NAFLD組(分別為1.06 g/L和0.32 g/L),兩組間的分布均有統(tǒng)計學(xué)差異(PC30.001,PC4=0.010)。(2)在橫斷面研究和縱向研究中,每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差補(bǔ)體C3水平均與高NAFLD風(fēng)險顯著相關(guān)(校正OR=1.65,95%CI:1.40,1.94;校正HR=1.20,95%CI:1.02,1.42;全部Ptrend0.05),但補(bǔ)體C4水平與NAFLD無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(校正OR=1.04,95%CI:0.89,1.21;校正HR=1.10,95%CI:0.94,1.28;全部Ptrend0.05)。(3)雙向MR分析結(jié)果顯示,分別采用原始和加權(quán)GRS作為工具變量,正向分析補(bǔ)體C3和C4均與NAFLD患病風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(補(bǔ)體C3:原始和加權(quán)結(jié)果均為校正OR=1.07,95%CI:0.98,1.18;補(bǔ)體C4:校正OR原始=0.98,95%CI:0.95,1.02;校正OR加權(quán)=0.99,95%CI:0.96,1.02;全部P0.05);反向分析NAFLD與補(bǔ)體C3和C4關(guān)系亦無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(補(bǔ)體C3:校正β原始=0.15,95%CI:-0.31,0.60;校正β加權(quán)=0.15,95%CI:-0.36,0.66;補(bǔ)體C4:校正β原始=0.08,95%CI:-0.13,0.30;校正β加權(quán)=0.12,95%CI:-0.13,0.37;全部P0.05)。結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)(1)血清21種金屬中,血清鉬濃度與NAFLD風(fēng)險呈負(fù)向的U型關(guān)系,而血清鋅濃度與NAFLD風(fēng)險呈正向線性關(guān)系,兩者的聯(lián)合作用亦增加NAFLD患病風(fēng)險,提示血清低鉬和高鋅濃度可能是NAFLD風(fēng)險的獨(dú)立危險因素;(2)雙向MR分析顯示血清補(bǔ)體C3和C4水平改變與NAFLD患病風(fēng)險無因果關(guān)系,提示補(bǔ)體系統(tǒng)可能在NAFLD發(fā)生發(fā)展中未發(fā)揮作用,結(jié)果需在較大隊列人群和其他種族進(jìn)行驗(yàn)證。
【圖文】：

廣西防城港男性健康隊列血清金屬復(fù)合暴露和補(bǔ)體與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)聯(lián)研究 2016 級博士學(xué)位論文縱向隊列研究共有 566 名基線研究對象參與了隨訪調(diào)查，其中有 NAFLD 新發(fā)患者 144 人和非 NAFLD 研究對象 422 人。

血清 21 種金屬斯皮爾曼等級相關(guān)系數(shù)熱圖。圖中僅標(biāo)示有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)的金屬（P＜0關(guān)聯(lián)的則留空白。斯皮爾曼等級相關(guān)系數(shù)校正因素包括年齡、婚姻狀況、教育程度、酒狀況、代謝綜合征和胰島素抵抗。鋁（Al），砷（As），鋇（Ba），鈣（Ca），鉻（銅（Cu）鎘（Cd），鐵（Fe，，鉛（Pb），鎂（Mg），錳（Mn），鉬（Mo），鎳（Ni），銣硒（Se），鍶（Sr），錫（Sn），鈦（Ti），釩（V），鋅（Zn）。ure 3-1 Correlation map of the biomarkers of serum 21 metals. Only significant (P-Value < tions are represented in the plot, insignificant correlations were left blank. P-Values were cearman’s rank correlation and adjusted for age, marital status (yes or no), education level (ml or below, high school, university or beyond), smoking (yes or no), drinking (yes or no), mee (yes or no) and insulin resistance (yes or no). Al, aluminum; As, arsenic; Ba, barium; Caomium; Co, cobalt; Cu, copper; Cd, cadmium; Fe, iron; Pb, lead; Mg, magnesium; Mn, manmolybdenum; Ni, nickel; Rb, rubidium; Se, selenium; Sr, strontium; Sn, stannum; Ti, titaniuvanadium; Zn, zinc.
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R575.5

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本文編號：2673907