【摘要】： 背景 原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一種自身免疫性肝臟疾病,主要是由免疫紊亂介導,引起慢性進行性非化膿性膽管炎,以肝內小膽管損傷和匯管區(qū)淋巴細胞浸潤為主要特征,進而發(fā)生肝內膽汁淤積,最終導致肝纖維化和肝硬化。隨著人們對PBC的認識和診療水平的提高及自身抗體檢測技術的廣泛應用,PBC發(fā)病率呈逐年增高的趨勢。然而大多數(shù)病人在早期無癥狀,發(fā)現(xiàn)時已屬肝硬化的晚期,因此早期診斷早期治療對PBC患者具有非常重要的意義。但是PBC的發(fā)病機制尚不明確,近年來流行病學調查研究顯示PBC發(fā)病呈明顯的家族聚集現(xiàn)象。 不同國家流行病學研究顯示PBC一級親屬的PBC患病率在1.0%-7.1%之間,而正常群體PBC患病率僅為0.001%-0.2%,一級親屬PBC的患病率明顯高于正常人群的PBC患病率[1];PBC在同卵雙胞胎中的共患病率高達63%;PBC患者一級親屬其中有61%發(fā)現(xiàn)有免疫異常,有14%合并有其他自身免疫性疾病[2]。這三方面的資料說明PBC發(fā)病具有明顯的家族聚集現(xiàn)象,提示基因易感性與PBC的發(fā)病密切相關。目前主要認為其發(fā)病機制是基因易感性與環(huán)境因素相互作用的結果。 同時,PBC發(fā)病機制與免疫調節(jié)紊亂密切相關,尤其與T細胞陽性選擇及Th1細胞增殖、分化異常甚為密切,其信號通路包括IL-12信號通路、Th1分化信號通路等。其中參與T細胞增殖、陽性選擇的分子包括CTLA-4、PTPN22以及MHC類分子。參與Th1細胞分化的分子包括IL-12、STAT4、IRF5、INF-γ及Tyk2。 目的 利用家系相關性分析方法探討原發(fā)性膽汁性肝硬化的基因易感性。主要針對免疫調節(jié)相關基因即與Th1細胞分化信號通路密切相關的單核甘酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)位點進行研究,尋找與PBC發(fā)病密切相關的基因,為研究PBC的發(fā)病機制提供理論基礎。 方法 收集PBC家系(包括PBC患者及其一級親屬)血液樣本,部分用于收集血清,部分用于DNA提取,儲存并建立血清庫及DNA庫。用間接免疫熒光法、免疫印跡法對這些樣本的血清庫進行自身抗體的檢測。利用芯片SNP的方法對DNA庫基因SNP位點易感性進行檢測。結果 共收集80個家系的血液樣本300份,結合臨床診斷及實驗室檢測,共確診94例PBC患者與206例正常的一級親屬。本實驗研究發(fā)現(xiàn),80個PBC家系中,10個家系的一級親屬中診斷有PBC患者,得出PBC家系患病率為12.5%,明顯高于正常群體PBC患病率。 在所有一級親屬中,發(fā)現(xiàn)14例在本實驗研究中自身抗體檢測異常,均為抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)陽性,且間接免疫熒光結果表現(xiàn)為抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody, AMA)陽性,并且免疫印跡法測定ANA譜為抗線粒體抗體M2型(antimitochondrial antibody M2, AMA-M2)陽性在+～++++。初步篩查認為此14例一級親屬為可疑PBC患者,結合進一步臨床診斷,最終均確診為PBC患者。 利用家系相關性分析方法,對IL-12RB2基因上三個SNP位點(rs3790567, rs3790565, rs6679356)和STAT4基因上三個SNP位點(rs6748358, rs16833239, rs7574865)進行分析。得出位于IL-12RB2上的rs3790567位點和位于STAT4上的rs6748358位點與PBC密切相關。 結論 本實驗獲得我國人群中PBC家系患病率約為12.5%,充分說明了PBC具有明顯的家族聚集性。IL-12RB2基因上的rs3790567位點A等位基因和位于STAT4基因上的rs6748358位點T等位基因,在病人與其一級親屬之間有顯著差異,這兩個位點可能與PBC易感性密切相關。PBC發(fā)病可能與Th1分化信號通路高度相關。
【圖文】：

文獻回顧原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC），屬于自身免疫性肝病，與免疫功能相關。主要引起慢性進行性非化膿性膽管炎癥，，造成肝內小膽管肝內膽汁淤積，最終導致肝纖維化和肝硬化。但是，多數(shù) PBC 患無癥狀，造成該病的漏診并延誤治療，而多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)化晚期階段，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對提高患者生存質量重要的作用[3, 4]。BC 的診斷標準2000 年加拿大學者提出的 PBC 的診斷標準為[5]：

1期：主要是門脈的炎癥和膽道的非特異性肉芽腫。但通常這種肉芽腫很少能看到。2期：主要是門脈周圍的肝炎和膽管的增生。3期：肝組織內有橋接樣壞死和纖維間隔的形成。4期：肝硬化期。病理檢查出現(xiàn)肝纖維化和肝硬化的患者比無纖維化患者的預后差。二 PBC 的發(fā)病機制隨著人們對 PBC 的認識及診療水平的提高，PBC 發(fā)病率呈逐年增高的趨勢。受諸多因素的影響，如 PBC 發(fā)病的復雜性、環(huán)境因素的影響、病人及其家屬相關樣本很難獲得， PBC 的發(fā)病機制目前仍不清楚�，F(xiàn)比較一致的觀點認為，PBC 是遺傳因素、免疫因素與環(huán)境因素相互作用的結果（圖2）[9]。
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R575.2

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本文編號：2660967