【摘要】：粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)動(dòng)員的外周血干細(xì)胞(Peripheral blood stem cells, PBSCs)移植,可導(dǎo)致血循環(huán)中中性粒細(xì)胞及血小板迅速增加,已成為造血干細(xì)胞移植的重要方法。然而,新近研究發(fā)現(xiàn),PBSCs可向多種組織細(xì)胞分化,其在終末期肝病等多種損傷組織的修復(fù)過程中發(fā)揮了重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,G-CSF可促進(jìn)骨髓干細(xì)胞向損傷肝臟遷移,誘發(fā)內(nèi)源性肝細(xì)胞再生。臨床研究也證實(shí),G-CSF動(dòng)員或PBSCs移植均可有效改善終末期肝病患者的肝功能。本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn),自體PBSCs經(jīng)肝動(dòng)脈回輸可提高乙肝相關(guān)性終末期肝病患者的白蛋白(Albumin, ALB)水平和CTP(Child-Turcotte-Pugh)評(píng)分。然而,PBSCs中存在著多個(gè)亞群的干細(xì)胞,是哪一亞群的細(xì)胞在此過程中發(fā)揮了作用,尚不清楚。 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,外周血中的單核細(xì)胞是吞噬細(xì)胞的前體細(xì)胞,可定向分化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。近年來研究發(fā)現(xiàn),循環(huán)中的單核細(xì)胞具有多向分化的潛能,可誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞、骨、心肌、神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種組織細(xì)胞。本課題組前期研究也證實(shí),PBSCs中的單核細(xì)胞具有干細(xì)胞的潛能,可誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞樣的細(xì)胞。另外,多項(xiàng)研究顯示,循環(huán)中的單核細(xì)胞可能是肝硬化逆轉(zhuǎn)的重要調(diào)節(jié)細(xì)胞。單核細(xì)胞功能敲除的小鼠,可延緩四氯化碳(Carbon tetrachloride,CCl4)誘導(dǎo)的肝纖維化降解的進(jìn)程。同時(shí),在損傷的肝臟,巨噬細(xì)胞可分泌腫瘤壞死因子相關(guān)調(diào)亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL),進(jìn)而激活活化星形細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs)上的死亡受體,誘導(dǎo)其調(diào)亡。 然而,單核細(xì)胞是否為PBSCs移植治療終末期肝病真正的效應(yīng)細(xì)胞,在終末期肝病的干細(xì)胞治療中發(fā)揮了重要的作用,尚不清楚。 【實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?1.檢測(cè)PBSCs中CD14+單核細(xì)胞亞群的干細(xì)胞潛能;2.比較PBSCs中CD14+單核細(xì)胞和CD14-細(xì)胞移植對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝硬化的治療作用;3.探討CD14+單核細(xì)胞參與損傷肝臟修復(fù)可能的機(jī)制。 【材料和方法】 1.利用G-CSF動(dòng)員雄性大鼠的外周血干細(xì)胞,以Ficoll為介質(zhì)通過密度梯度離心法分離PBSCs;2.通過免疫磁珠分選PBSCs中CD14+單核細(xì)胞亞群;3.利用形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞儀和細(xì)胞化學(xué)等檢測(cè),觀察CD14+單核細(xì)胞亞群的干細(xì)胞潛能;4.將CCl4誘導(dǎo)的雌性肝硬化大鼠隨機(jī)分為兩組,每組30只,分別從門靜脈輸注CM-DiI染料標(biāo)記的CD14+單核細(xì)胞或CD14-細(xì)胞(1x107cells/rat);5.通過生存分析、血清學(xué)和門靜脈壓力等檢測(cè),對(duì)比CD14+單核細(xì)胞和CD14-細(xì)胞移植對(duì)大鼠肝硬化的治療效果;6.通過苦味酸天狼星紅染色、Masson三色染色、免疫組化和Real-time PCR等方法,檢測(cè)細(xì)胞移植對(duì)大鼠肝纖維化程度的影響;7.通過熒光示蹤和Y染色體原位末端標(biāo)記(Primed in situ labeling,PRINS)技術(shù),觀察移植的CD14+單核細(xì)胞在損傷肝臟的定植情況;8.通過激光共聚焦檢測(cè),觀察損傷肝臟中定植細(xì)胞的性質(zhì);9.通過免疫組化和Real-time PCR等方法,觀察單核細(xì)胞移植對(duì)肝細(xì)胞再生能力的影響;10.通過原位凝膠酶譜、凝膠酶譜、Western blot、Real-time PCR和激光共聚焦等方法,探討單核細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝纖維化可能的機(jī)制。 【結(jié)果】 1.大鼠PBSCs中CD14+單核細(xì)胞亞群的分離及干細(xì)胞潛能的鑒定 流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示,我們分離的PBSCs中的單核細(xì)胞,單核細(xì)胞標(biāo)志物CD14和CD11b的表達(dá)率分別為95.4%±0.3%和93.7%±1.8%。該亞群的部分細(xì)胞可表達(dá)造血干細(xì)胞標(biāo)志物CD34(1.1%±0.3%)、CD45(42.8%±4.6%),間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)志物CD44(50.1%±4.3%)以及多能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子Oct3/4(4.2%±1.1%)和Sox2(5.7%±1.5%)。然而,內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD133的表達(dá)則為陰性。另外,在塑料培養(yǎng)板上,該亞群細(xì)胞具有與單核細(xì)胞相似的良好的貼壁能力;在無外援性生長因子的作用下,RPMI 1640培養(yǎng)3-5天后,其呈現(xiàn)出干細(xì)胞特有的集落生長能力。以上結(jié)果說明,PBSCs中CD14+單核細(xì)胞亞群具有干細(xì)胞潛能。 2. PBSCs中CD14+單核細(xì)胞和CD14-細(xì)胞對(duì)大鼠肝硬化治療效果的比較 將CCl4誘導(dǎo)的雌性肝硬化大鼠隨機(jī)分為兩組,每組30只,分別從門靜脈輸注CD14+單核細(xì)胞或CD14-細(xì)胞。移植后4周,CD14+單核細(xì)胞移植組和CD14-細(xì)胞移植組大鼠血清中的ALT和AST水平較移植前均明顯減低。然而,相比CD14-細(xì)胞移植,CD14+單核細(xì)胞移植可有效提高大鼠血清中ALB水平和生存率,降低門靜脈壓力(p 0.01)。另外,通過天狼星紅染色、Masson三色染色和肝纖維化相關(guān)分子(FN、α-SMA和TGF-β)的檢測(cè),我們發(fā)現(xiàn)CD14+單核細(xì)胞移植組大鼠的肝纖維化程度(2.1%±0.9%)較CD14-細(xì)胞移植組(11.2%±2.3%)明顯減低(p 0.01)。Real-time PCR結(jié)果證實(shí),移植后1周,CD14+單核細(xì)胞移植組大鼠肝組織中肝纖維化相關(guān)分子(FN,α2-(1)-procollagen,α-SMA和TGF-β)的mRNA表達(dá)較CD14-細(xì)胞移植組也明顯降低(p 0.01)。 3.單核細(xì)胞促進(jìn)損傷肝臟肝細(xì)胞再生的機(jī)制 利用熒光示蹤技術(shù),我們發(fā)現(xiàn)CM-DiI染料標(biāo)記的單核細(xì)胞在損傷肝臟中有定植,其主要分布于肝小葉的匯管區(qū)(86.9%±10.1%),少部分細(xì)胞位于肝實(shí)質(zhì)區(qū)內(nèi)(8.4%±2.5%)。PRINS結(jié)果也證實(shí),移植的帶有Y染色體的單核細(xì)胞在雌性肝硬化模型鼠中確有定植。激光共聚焦結(jié)果顯示,這些定植的細(xì)胞中,僅有1.8%±0.4%的細(xì)胞具有肝細(xì)胞標(biāo)志物ALB和CK18的表達(dá);另外,肝巨噬/Kuffer細(xì)胞標(biāo)志物F4/80的表達(dá)率為62.1%±9.8%,但肝干細(xì)胞標(biāo)志物OV6和纖維母細(xì)胞標(biāo)志物α-SMA的表達(dá)為陰性。 免疫組化結(jié)果顯示,CD14+單核細(xì)胞移植組大鼠肝組織中肝細(xì)胞再生指數(shù)Ki-67的表達(dá)(移植后1周10.79%±2.98%,2周15.31%±3.24%)較CD14-細(xì)胞移植組(移植后1周6.16%±1.24%,2周8.45%±0.98%)明顯增加(p 0.01)。Real-time PCR結(jié)果證實(shí),移植后1周,CD14+單核細(xì)胞移植組大鼠肝組織中肝細(xì)胞再生相關(guān)因子(HGF, TGF-α, EGF和VEGF)的mRNA表達(dá),較CD14-細(xì)胞移植組也明顯增高(p 0.01)。 4.單核細(xì)胞促進(jìn)肝硬化逆轉(zhuǎn)的機(jī)制 通過原位凝膠酶譜和凝膠酶譜檢測(cè),我們發(fā)現(xiàn):CD14+單核細(xì)胞移植組大鼠肝組織中MMP-2和-9的活性較CD14-細(xì)胞移植組明顯增強(qiáng);同時(shí)單核細(xì)胞移植后2周,肝組織中MMP-2和-9的分泌活性最高。Western blot結(jié)果顯示,在CD14+單核細(xì)胞移植組大鼠肝組織中,不僅有MMP-2和-9蛋白表達(dá)的增加,而且MMP-13的表達(dá)也是增高的。Real-time PCR結(jié)果證實(shí),移植后1周,相比CD14-細(xì)胞移植組,CD14+單核細(xì)胞移植組大鼠肝組織中MMP-2,-9和-13的mRNA表達(dá)增高;另外TIMP-1的mRNA表達(dá)降低(p 0.01)。激光共聚焦結(jié)果顯示,部分定植的細(xì)胞可表達(dá)MMP-9和-13,但大部分MMP-9和-13的合成來源于內(nèi)源性肝組織細(xì)胞。 【結(jié)論】 本研究證實(shí)了PBSCs中CD14+單核細(xì)胞具有干細(xì)胞潛能,該亞群細(xì)胞的移植較CD14-細(xì)胞移植,對(duì)大鼠肝硬化具有更好的治療效果。其參與肝損傷修復(fù)的機(jī)制是促進(jìn)內(nèi)援性肝細(xì)胞再生、降解細(xì)胞外基質(zhì)。因此,PBSCs中CD14+單核細(xì)胞可能是PBSCs移植治療終末期肝病真正的效益細(xì)胞。
【圖文】：

細(xì)胞、骨骼肌干細(xì)胞、肺臟上皮干細(xì)胞和胃腸道上皮干細(xì)胞等[6]（見表中，骨髓來源的干細(xì)胞，是迄今研究最多、認(rèn)識(shí)最深刻的成體干細(xì)床研究表明，骨髓干細(xì)胞在人類疾病的干細(xì)胞治療中具有重要的臨價(jià)值。、骨髓干細(xì)胞的分類及特征骨髓干細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞功能的不同可分為：造血干細(xì)胞（Hematopom cells, HSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）和細(xì)胞（Endothelial progenitor cells, EPCs）。另外，，根據(jù)分離方法的不生出其它三種干細(xì)胞：分別命名為多能成體祖細(xì)胞(Multipotent ogenitor cells, MAPCs)、多能干細(xì)胞(Pluripotent stem cells, PSCsCR4+（CXC chemokine receptor 4）組織定向性干細(xì)胞（Tissue commm cells, TCSCs)[7]（見圖 1）。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞為滋養(yǎng)細(xì)胞，支持HSCs生長。近年來研究顯示，骨髓干細(xì)胞可跨系甚至跨胚層分化成在與造血系統(tǒng)完全無關(guān)的多種組織細(xì)胞類型，如神經(jīng)、肌肉、血管內(nèi)皮、心、肝、腎和胰腺等細(xì)胞（見圖2）。骨髓干細(xì)胞這種跨系、跨胚層分化的特性稱為骨髓干細(xì)胞的可塑性，也稱為橫向分化或轉(zhuǎn)分化[24]。在胚胎發(fā)育時(shí)期，胚胎的內(nèi)、中、外三個(gè)胚層可分化、發(fā)育為機(jī)體的所有組織器官。其中，外胚層來源的組織主要包括神經(jīng)組織、皮膚、牙釉質(zhì)、角膜上皮、晶狀體、內(nèi)耳膜迷路、口腔和鼻腔等；中胚層來源的組織主要包括骨頭、結(jié)締組織、血管和肌肉等；中胚層來源的組織主要包括消化道、呼吸道、肺臟、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、膀胱和陰道等多種來源的上皮組織。圖 2、骨髓干細(xì)胞的可塑性[24]1995年，Wakitani等[25]率先發(fā)現(xiàn)MSCs在體外可誘導(dǎo)分化成心肌樣細(xì)胞。相關(guān)博士學(xué)位論文 2011年 第12期 醫(yī)藥衛(wèi)生科技輯 E064-13-16
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R575.3

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8 戴姣;慢性乙肝肝膽濕熱證的蛋白質(zhì)組學(xué)研究及清肝利濕湯干預(yù)[D];中南大學(xué);2009年

9 袁西華;膽紅素對(duì)新生兒臍血單核細(xì)胞MD-2、TRAF6 mRNA基因表達(dá)的影響[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2009年

10 張明順;系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者樹突狀細(xì)胞分化發(fā)育異常的初步研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2004年

本文編號(hào)：2643441