【摘要】： 背景與目的:乙肝病毒(HBV)慢性感染者只有小部分最終發(fā)展為乙肝后肝硬化。肝硬化的發(fā)生除與環(huán)境因素、病毒因素有關外,還與患者的免疫遺傳因素密切相關。有關細胞因子基因多態(tài)性與HBV感染臨床轉歸的關系已有不少報道,但與乙肝后肝硬化的易感性報道不多,并缺乏系統(tǒng)性。本研究對5個細胞因子基因的8個多態(tài)性位點進行檢測,以期較系統(tǒng)地分析細胞因子基因多態(tài)性與乙肝后肝硬化易感的關系,并篩選出主要的相關位點,為乙肝后肝硬化風險的分子預測奠定基礎。 方法: (1)研究對象:以165例乙肝后肝硬化患者(病例組)及136例HBsAg攜帶者(對照組)做為研究對象。 (2)基因多態(tài)性分析:采用酚-氯仿法提取外周血基因組DNA,采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)或序列特異性引物法(PCR-SSP)分析基因位點TNF-α(-308和-238)、IL-1α(-889)、IL-1β(-511和+3953)、IL-10(-592)和IFN-γ(+884和+2109)的基因型。 (3)數據分析:計算各位點基因型和等位基因頻率,比較組間各基因型的差異,并進行Hardy-Weinberg平衡吻合度檢驗。分別以總樣本、按性別分層進行單因素Logistic回歸分析,計算各基因型及等位基因的比數比(OR)及95%可信區(qū)間,以及進行多因素Logistic回歸分析篩選獨立的易感與保護基因型和等位基因。 結果: (1)腫瘤壞死因子α基因-308G/A和-238G/A兩位點的各基因型及等位基因頻率在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P0.10),單因素和多因素Logistic分析也未顯示它們與乙肝肝硬化易感性相關。 (2)白細胞介素1α-889C/T位點的各基因型及等位基因頻率在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P0.10),但多因素分析顯示該位點與乙肝后肝硬化相關,CC為保護基因型(OR=0.416,P=0.040),T為易感等位基因(OR=2.361,P=0.044)。 (3)白細胞介素1β-511C/T和+3953C/T兩位點的各基因型及等位基因頻率在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間差異均無統(tǒng)計學意義(P0.10),但多因素分析顯示-511C/T位點與男性肝硬化易感性相關,CC為男性易感基因型(OR=2.719,P=0.036),T為男性保護等位基因(OR=0.411,P=0.056),而+3953C/T位點與女性乙肝后肝硬化易感性可能有一定關系,CC基因型、CT基因型和T等位基因的OR值接近有統(tǒng)計學意義(P=0.071)。 (4)白細胞介素10基因-592A/C位點各基因型和等位基因在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間差異無統(tǒng)計學意義(P0.10),但單因素分析顯示AC基因和C等位基因與肝硬化可能有一定關系,兩者的OR值接近有統(tǒng)計學意義(P=0.077、0.057),多因素回歸分析顯示AC為易感基因型(OR=1.795,P=0.048),C為易感等位基因(OR=1.755,P=0.046);分性別多因素分析顯示該位點主要與男性乙肝后肝硬化易感性相關,AC為男性易感等位基因(OR=2.865,P=0.006),C是易感等位基因(OR=2.665,P=0.012)。 (5)干擾素-γ+874T/A位點TT及TA基因型頻率在兩組間有差異(P=0.038、0.023),單因素回歸分析TT、TA基因型和A等位基因與肝硬化可能有一定關系,各自OR值均接近有統(tǒng)計學意義(P=0.064、0.080和0.057),但多因素分析未顯示其與肝硬化易感性有關。干擾素-γ+2109 A/G位點各基因型及等位基因頻率在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P0.10),多因素Logistic分析也未顯示其與肝硬化易感性有關。(6)多因素Logistic回歸分析顯示IL1α-889、IL1β-511、IL-10 -592、INF +2109位點的某些基因型或等位基因均與男性乙肝肝硬化易感性相關(P=0.006~0.093),但在女性未顯示有密切相關的基因型或等位基因,只有INF +2109AA與肝硬化易感性可能有一定關系(P=0.071)。 結論: (1)腫瘤壞死因子a基因-238G/A位點和-308G/A位點基因多態(tài)性均與乙肝后肝硬化易感性無明顯相關; (2)白細胞介素1α-889C/T位點基因多態(tài)性與乙肝后肝硬化易感性相關,是獨立的相關因素; (3)白細胞介素1β-511C/T和1β+3953C/T位點基因多態(tài)性與乙肝后肝硬化相關,其中-511C/T位點與男性乙肝后肝硬化易感性密切相關,+3953C/T位點與女性乙肝后肝硬化易感性有一定關系; (4)白細胞介素10 -592A/C位點基因多態(tài)性與乙肝后肝硬化易感性相關,尤其與男性乙肝后肝硬化易感性關系密切; (5)干擾素-γ+874T/A位點多態(tài)性與乙肝后肝硬化易感性相關,但可能非獨立相關因素,+2109 A/G位點多態(tài)性與男性乙肝肝硬化易感性可能有一定關系。 (6)細胞因子基因多態(tài)性與男性乙肝后肝硬化易感性關系密切,與女性關系不密切,可能是男性乙肝后肝硬化多于女性的原因之一。
【圖文】：

1 TNF-α -238G/A 位點 PCR-RFLP 產物 PAGE 銀染1-6：不同標本，M：DNA MarkerTNF-α 基因-238G/A 位點基因型及等位基基因型（%）a,b等GG GA AA G154（94.5） 9（5.5） 0（0） 317（125（94.7） 6（4.5） 1（0.8） 256（2=1.312, P=0.594erg 平衡檢驗：病例組 χ2=0.131，，P=0.717；對照組 2=0.038，P=0.846TNF-α 基因-238G/A 位點基因型及等位基因OR (95%CI) P 調整 OR(95

.2 TNF-α-308G/A 位點 PCR-RFLP 產物 PAGE1-5：不同標本，M：DNA MarkerTNF-α 基因-308G/A 位點基因型及等位基因型（%）a,bGG GA AA 141（91.6） 11（7.1） 2（1.3） 293125（90.6） 9（6.5） 4（2.9） 259=0.955，P=0.620g 平衡檢驗：病例組 χ2=8.085，P=0.004；對照組=0.467，P=0.494
【學位授予單位】：南昌大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R512.62;R575.2

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