【摘要】： 慢性乙型肝炎的治療藥物主要有干擾素、核苷(酸)類似物。核苷類似物是有效的病毒抑制劑,但是長(zhǎng)期應(yīng)用可引起病毒基因耐藥,導(dǎo)致治療失敗。并且由于HBV復(fù)制速度快,而HBV聚合酶缺乏校正機(jī)制,因此HBV易產(chǎn)生變異,在患者體內(nèi)形成準(zhǔn)種。因此抗病毒過程中需密切監(jiān)測(cè)乙肝病毒基因耐藥的發(fā)生。目前對(duì)HBV耐藥的檢測(cè)產(chǎn)品以單項(xiàng)檢測(cè)為主,由于各種核苷類似物可發(fā)生交叉耐藥及HBV存在原發(fā)性耐藥和準(zhǔn)種現(xiàn)象,迫切需要一種可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)位點(diǎn)變異的方法,在治療前及治療過程中明確HBV基因變異情況,指導(dǎo)醫(yī)師正確合理的選擇用藥。本研究通過對(duì)應(yīng)用核苷類似物治療的入組、門診及住院患者體內(nèi)HBV多聚酶區(qū)核苷類似物常見變異位點(diǎn)的區(qū)域進(jìn)行擴(kuò)增、測(cè)序,研究其氨基酸變異情況,并對(duì)部分服用拉米夫定及阿德福韋酯患者該區(qū)的變異情況進(jìn)行研究,旨在尋找一種可以同時(shí)檢測(cè)核苷類藥物治療誘導(dǎo)的多位點(diǎn)基因變異的檢測(cè)方法,探索拉米夫定及阿德福韋酯新的變異位點(diǎn),以及對(duì)變異位點(diǎn)檢測(cè)的臨床意義。
【圖文】：

12HBV Polymerase Antiviral Resistance Mutations圖2.1 幾種核苷（酸）類似物在P基因區(qū)常見的變異位點(diǎn)（圖片摘自北京地壇醫(yī)院 乙肝抗病毒藥物耐藥的處理與預(yù)防）核苷類似物是有效的病毒抑制劑，用于抗病毒治療應(yīng)答率高，耐受性好，但是由于不能持久的清除病毒，無明確的治療期限，而長(zhǎng)期用藥易導(dǎo)致耐藥突變株的出現(xiàn)，使血清HBV DNA和ALT水平升高，導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)，甚至發(fā)生致命性的肝功能衰竭。變異耐藥的結(jié)果有以下幾種可能：① 病毒載量升高，肝功能正常，一般在出現(xiàn)變異的早期；② 病毒載量升高，肝功能異常，大多數(shù)病例在病毒反彈后的1~4個(gè)月時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高；③ 個(gè)別病例出現(xiàn)病情急劇惡化，肝功能失代償。出現(xiàn)肝功能失代償?shù)牟±嗉性诟闻K基礎(chǔ)差或晚期肝病的患者。HBV對(duì)核苷類似物的耐藥導(dǎo)致肝炎急性發(fā)作

圖2.2 核苷（酸）類似物治療過程中病毒耐藥變異、病毒學(xué)突破生物化學(xué)突破發(fā)生示意圖（圖片摘自中華醫(yī)學(xué)會(huì)）由于任何一種核苷（酸）類似物都有發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)，因此療過程中需要每3~6個(gè)月檢測(cè)HBV DNA和ALT水平，以監(jiān)測(cè)抗有效性及是否發(fā)生耐藥[2]。目前采用敏感的方法分析抗病毒耐為是首先發(fā)現(xiàn)耐藥變異基序，然后出現(xiàn)病毒學(xué)突發(fā)，，HBV DNA接著生化學(xué)突發(fā)，ALT升高[22]。因此一旦出現(xiàn)病毒學(xué)突發(fā)就應(yīng)基因型突變，以明確診斷是否存在病毒耐藥。目前HBV核苷類耐藥的監(jiān)測(cè)方法主要有PCR直接測(cè)序法、PCR-RFLP、基因芯
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R512.62;R450

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2640705