發(fā)布時間：2020-04-22 22:48

【摘要】：背景和目的： 乙型肝炎病毒感染是一種全球性健康問題,全世界有3.5億以上的慢性乙肝病毒感染者,中國是世界上肝癌發(fā)病率最高的國家之一。多個研究報道世界不同地域的乙肝病毒感染表現(xiàn)出不同的臨床及病毒學特點。本研究的目的是評估中國人群特征、生化因素、乙肝病毒基因突變與肝癌發(fā)生風險的關系。 方法： 本巢式病例對照研究來源于一個啟東的大型慢性乙肝病毒男性感染者隊列,1996年起對2387例HBsAg陽性、B超未發(fā)現(xiàn)肝癌的男性感染者隨訪至2006年10月,同時保留血清標本。本研究選取隨訪2年后確診為肝癌的196人為病例組,同時選取隨訪中323名未診斷為肝癌的慢性乙肝感染者作為對照組。采用熒光定量聚合酶鏈反應技術檢測系統(tǒng)測定血清HBV DNA水平；乙肝病毒基因組前S區(qū)、增強子Ⅱ、基本核心啟動子及前C區(qū)基因序列是通過巢式聚合酶鏈反應擴增相應基因片段并直接測序獲得。 結果： 1.運用Logistic回歸計算,并根據(jù)入組時的年齡、吸煙飲酒史進行調整,與HBVDNA滴度小于2.69 log10 copies/mL的人群相比,HBV DNA滴度為4.00-5.99log10 copies/mL的人群發(fā)生肝癌的比值比為4.53(95%可信區(qū)間,2.69-7.63),HBV DNA滴度大于6.00 log10 copies/mL的人群發(fā)生肝癌的比值比為8.71(95%可信區(qū)間,5.29-14.34)。隨訪中持續(xù)維持高HBV DNA水平的感染者發(fā)生肝癌的風險更高。在HBV基因突變中,前S基因缺失、T1653、T1762/A1764、T1766和/或A1768突變與肝癌顯著相關,調整后的比值比為2.25至3.02。 2.多因素分析中,入組基線甲胎蛋白大于20 ng/mL、同HBV DNA滴度、前S基因缺失突變、T1762/A1764雙突變是肝癌發(fā)生的獨立危險因素。 3.與無突變或簡單突變的感染者相比,T1762/A1764、前S基因缺失、T1766和/或A1768聯(lián)合突變的感染者發(fā)生肝癌的風險更高。 4.在成功基因測序的134例肝癌中,16例進行了序列血清基因測序,其中7例表現(xiàn)為T1762A1764、前S基因缺失、T1766和/或A1768的逐漸聚集聯(lián)合突 結論： 1.甲胎蛋白大于＞20 ng/mL、高HBV DNA滴度、前S基因缺失突變、T1762/A1764雙突變是肝癌發(fā)生的獨立危險因素。 2.前S基因和核心啟動子基因的聯(lián)合突變增加了發(fā)生肝癌的風險。 背景和目的： 原發(fā)性肝癌在是嚴重威脅人民生命健康的惡性腫瘤,全世界每年有50萬以上的新增肝癌病例,其中約一半的病例是中國人。慢性乙型肝炎病毒感染是肝癌的最重要危險因素,但是只有少部分慢性乙肝病毒感染人群發(fā)生肝癌,表明遺傳背景和環(huán)境因素在發(fā)病中起重要作用。肝癌的發(fā)病有眾多基因的協(xié)同參與,而單個基因作用甚微。本研究的目的是利用基因芯片的高密度性構建包含多個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)位點信息的模型來預測慢性乙肝病毒感染者發(fā)生肝癌的風險,并在獨立隊列中驗證模型的效果。 方法： 本研究對象來源于中國啟東的男性慢性乙肝病毒感染者人群。第一階段用Affymetrix 5.0基因芯片對50例肝癌和50例對照進行全基因組500447個SNP位點掃描,進行全基因組關聯(lián)分析研究,運用樸素貝葉斯可更新分類器、二叉樹最優(yōu)決策樹分類器、指標修剪決策樹分類器、支持向量機分類器尋找肝癌的相關SNP,并進行交叉驗證,建立診斷判定模型。二階段利用Illumina公司Golden Gate定制基因芯片,在獨立隊列中驗證四種診斷判定模型的準確率。 結果： 數(shù)據(jù)過濾后,與疾病發(fā)生密切關聯(lián)的,P0.001且有較高致病風險的SNP位點共282個。樣本按照隨機重取樣方式選擇,在使用樸素貝葉斯可更新分類器10折交叉驗證狀態(tài)下,運用9個位點的SNP信息作為診斷標志物,對樣本分類的準確率最高,達到95.2%,二叉樹最優(yōu)決策樹為73.0%,指標修剪決策樹為81.8%,支持向量機為90.9%。第二階段,運用第一階段得到的最優(yōu)分子標志物組合,對包括157例肝癌和278例對照的獨立隊列來驗證模型的效率,使用8個SNP位點信息對樣本進行判斷,指標修剪決策樹的判斷準確率最高,為68.28%,靈敏度30.57%,特異度89.57%。 結論： 本研究中,我們評估了機器學習分類器在肝癌基因組研究中的應用。研究的目的在于通過構建包含多個SNP位點信息的模型來預測肝癌發(fā)生的風險,從而達到顯著優(yōu)于單一SNP位點的能力。我們的研究展示了一種可能的預測肝癌發(fā)生風險的方法,盡管目前上不可能投入臨床應用,但隨著高通量技術的發(fā)展和越來越多的SNP位點被確認,將來可能構建更高精度的預測模型,提高對慢性乙肝感染人群中肝癌高危個體的篩選能力。 背景和目的： 根治性手術切除被認為是肝細胞癌最有效的治療方法,它能夠極大地改善肝癌患者的預后。但高肝內復發(fā)的可能性仍然是進一步改善生存和預后的主要障礙。因此,減少腫瘤切除后復發(fā)的輔助治療對于進一步改善長期生存是非常必要的。本回顧性隊列研究探討了HBV相關肝癌患者根治切除術后接受α干擾素治療對術后腫瘤復發(fā)及生存的影響。 方法： 568位HBV相關肝癌患者接受了根治性手術切除,其中101例接受術后α干擾素治療(每次500萬單位,每周三次,持續(xù)18個月)。對接受與未接受術后α干擾素的患者比較了臨床和病理因素的差異。對于影響生存、早期和晚期復發(fā)(2年作為界限)的危險因素,采用Cox風險比例模型進行分析。 結果： 在平均隨訪53.3個月的時間內(從3.5到74個月),共242例(42.6%)患者死亡。有333例(58.6%)被診斷為復發(fā)。干擾素治療組和無干擾素治療組間的臨床和病理因素無顯著性差異。接受術后α干擾素治療的患者較未接受治療者有著更高的總體生存率(危險比：0.612；95%可信區(qū)間：0.422-0.089；P=0.010),但兩組患者的無瘤生存率不存在顯著差異(危險比：0.786；95%可信區(qū)間：0.597-1.035；P=0.086)。多因素分析顯示,術后α干擾素治療是影響總體生存率的獨立相關因素(危險比：0.611；95%可信區(qū)間：0.421-0.887；P=0.010)并能夠顯著減低術后的早期復發(fā)(危險比：0.562；95%可信區(qū)間：0.375-0.840；P=0.005)。然而,接受與未接受α干擾素治療者的晚期復發(fā)率相似(P=0.396)。 結論： HBV相關肝癌患者接受根治性切除術后,輔助α干擾素治療能夠減少腫瘤的早期復發(fā),并延長患者的生存期。
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R512.62

【參考文獻】

相關期刊論文 前4條

1 ;Polymorphism Analyses of Hepatitis B Virus X Gene in Hepatocellular Carcinoma Patients from Southern China[J];Acta Biochimica et Biophysica Sinica;2007年04期

2 ;A case-control study of the relationship between hepatitis B virus DNA level and risk of hepatocellular carcinoma in Qidong,China[J];World Journal of Gastroenterology;2008年19期

3 Toru Ishikawa;;Clinical features of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J];World Journal of Gastroenterology;2010年20期

4 ;Diagnostic value of glypican-3 in serum and liver for primary hepatocellular carcinoma[J];World Journal of Gastroenterology;2010年35期

，

本文編號：2637052