【摘要】：研究背景和目的:酗酒是一項(xiàng)遍及全球的社會(huì)問題,在我國尤甚。在中國,由此引發(fā)的肝臟疾病的發(fā)生率一直居高不下,但迄今仍未摸索出強(qiáng)有效的防治模式和藥物。正是基于此種強(qiáng)效防控手段的缺失,在醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的當(dāng)代重癥酒精性肝臟疾病(alcoholic liver disease,ALD)依然保持著高致殘率及較差的臨床結(jié)局。不同于病毒性肝炎抗病毒治療的飛速發(fā)展,目前臨床上對(duì)于重癥酒精性肝炎患者有效的治療措施仍然僅限于糖皮質(zhì)激素以及肝臟移植�；疾÷食掷m(xù)走高與防治方式停滯不前的現(xiàn)實(shí)落差導(dǎo)致對(duì)研發(fā)新藥的需求愈加迫切。近年來,肝臟固有免疫系統(tǒng)逐步成為拓展ALD治療思路的新方向。隨著各器官固有免疫網(wǎng)絡(luò)的逐步成形,人們對(duì)其功能的認(rèn)知已經(jīng)提升到一個(gè)新的階段。固有免疫系統(tǒng)在多種疾病中的角色定位和其紛繁復(fù)雜的調(diào)節(jié)控制網(wǎng)絡(luò)已逐步成為新的研究熱點(diǎn)。肝臟中分布著為數(shù)眾多的固有免疫細(xì)胞,現(xiàn)已證實(shí)固有免疫系統(tǒng)激活在非酒精性脂肪性肝病、缺血再灌注損傷、急性肝功能衰竭和肝臟惡性腫瘤等多種肝臟疾病中均扮演重要角色。其中炎癥體的發(fā)現(xiàn)是證實(shí)固有免疫參與肝臟疾病的備受注重的熱點(diǎn)之一。作為一種多存在于胞漿中的多種蛋白插件(包括NOD樣受體家族等多種受體)聚集、拼接而成的大分子,炎癥體當(dāng)感知到部分相應(yīng)的內(nèi)在性或外在性病理生理信號(hào)刺激(如氧化應(yīng)激刺激等)時(shí)可發(fā)生聚合、重構(gòu)和活化,作為一個(gè)大的分子平臺(tái)成為炎癥反應(yīng)的核心場(chǎng)所,促使諸多促炎因子在此成熟并發(fā)生局部反饋誘發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。作為固有免疫系統(tǒng)“新晉”的核心成員之一,炎癥體的角色功能包括有效清除外源性病原體及內(nèi)源性應(yīng)激產(chǎn)物、維持代謝穩(wěn)態(tài)等。因此,通常在生理情況下,其具有感知、識(shí)別及清除衰老、異常物質(zhì)的自我保衛(wèi)作用。但是在病理情況下,其發(fā)生過度激活引發(fā)感知識(shí)別障礙及平衡失控而引起的過度清除即可誘發(fā)并加重炎癥及組織破壞。雖然NLRP3炎癥體在諸多疾病發(fā)展進(jìn)程中的角色定位及網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)模式逐漸為人所知,但迄今,針對(duì)能夠在酒精性肝病中調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng)的藥物研究相對(duì)較少。作為有著悠久酒文化的國家,我國受ALD困擾者眾多,但ALD的治療缺面臨著“傳統(tǒng)藥物療效有限、新型藥物后繼無力”的尷尬窘境,臨床需求缺口巨大。對(duì)肝臟固有免疫系統(tǒng)以往模糊認(rèn)知的逐漸深入,開啟了我們對(duì)于酒精性肝病這項(xiàng)疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)知的新紀(jì)元。既往的相關(guān)研究表明,創(chuàng)傷性的酒精攝入所引發(fā)的肝內(nèi)氧化應(yīng)激刺激及組織的過度炎癥反應(yīng)是ALD中公認(rèn)的兩大致病機(jī)制。而肝內(nèi)固有免疫網(wǎng)絡(luò)中的NLRP3炎癥體具有感知病理刺激信號(hào)并促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用,因此其具備作為連接氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的橋梁的潛在可能性。而能夠抑制NLRP3炎癥體過度活化的藥物則可能為研發(fā)針對(duì)酒精性肝病更為有效的新型治療藥物提供新的方向和選擇。因此,本試驗(yàn)意在探討:1、槲皮素作為一種植物性的抗氧化物,其是否會(huì)影響急性酒精性肝損傷中氧化應(yīng)激所造成的肝臟創(chuàng)傷;2、槲皮素對(duì)急性酒精刺激所引起的肝臟促炎—抗炎因子失衡有何影響,其是否會(huì)影響急性酒精損傷所引發(fā)的肝臟NLRP3炎癥體過度活化;3、槲皮素的抗氧化應(yīng)激作用與其對(duì)NLRP3炎癥體活化程度及促炎因子釋放水平的影響是否存在交互關(guān)系,并探討此兩種表型間交叉對(duì)話的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及調(diào)控模式,以期探索急性酒精性肝損傷(acute alcoholic liver injury,AALI)中NLRP3炎癥體調(diào)控方式的細(xì)化機(jī)制,為尋找新的防治方向和思路提供新的線索。方法:第一部分:通過GEO數(shù)據(jù)庫(Gene Expression Omnibus datasets)分析和建立動(dòng)物模型檢測(cè)人類酒精性肝炎及急性酒精性肝損傷大鼠中具有抗氧化作用的血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)的表達(dá)差異。建立AALI動(dòng)物模型,分設(shè)正常對(duì)照組、槲皮素藥物對(duì)照組、AALI模型組、槲皮素藥物治療組及槲皮素+ZnppIX(HO-1抑制劑)組共5組大鼠。取各組實(shí)驗(yàn)大鼠的肝臟組織進(jìn)行切片及HE染色后進(jìn)行雙盲的病理學(xué)評(píng)分以評(píng)估動(dòng)物模型的有效性及各實(shí)驗(yàn)組間的組織病理學(xué)改變的組間差異。在各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中,通過ELISA、PCR及Western blot等方法檢測(cè)并比較不同組大鼠核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)/HO-1軸的表達(dá)差異及槲皮素對(duì)AALI激發(fā)的丙二醛(malonaldehyde,MDA)及活性氧類自由基(reactive oxygen species,ROS)等應(yīng)激產(chǎn)物水平的影響。第二部分:在動(dòng)物模型中,驗(yàn)證槲皮素對(duì)AALI中肝臟固有免疫系統(tǒng)兩大重要組分,即促炎-抗炎因子平衡及NLRP3炎癥體的具體效應(yīng)。通過ELISA方法檢測(cè)正常對(duì)照組、槲皮素藥物對(duì)照組、急性酒精模型組、槲皮素藥物治療組及槲皮素+ZnppIX(HO-1抑制劑)組大鼠血清及肝臟中IL-1β、IL-18及TNF-α等促炎因子及IL-10抗炎因子表達(dá)水平。此外還分別檢測(cè)上述分組大鼠肝臟中炎癥體組成成分NLRP3、ASC及caspase-1的mRNA及蛋白表達(dá)水平。第三部分:探討在AALI中槲皮素的抗氧化應(yīng)激表型與其調(diào)節(jié)抗炎表型二者之間是否存在交叉對(duì)話。分別在NCBI、KEGG及Reactome網(wǎng)站對(duì)HMOX1基因進(jìn)行GO分析及通路分析。通過ELISA法檢測(cè)正常對(duì)照組、槲皮素藥物對(duì)照組、急性酒精性肝損傷模型組、槲皮素藥物治療組及槲皮素+Znpp(HO-1抑制劑)組中NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的活性。結(jié)果:1、GEO數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示,酒精性肝炎患者HMOX1基因的表達(dá)較比對(duì)照者明顯下降,二者差別明顯(p0.05)。2、本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型組大鼠肝臟組織病理學(xué)改變符合酒精性肝病的病理特征,酒精模型組動(dòng)物肝組織病理評(píng)分顯著升高,血清肝酶學(xué)水平明顯高于正常對(duì)照組(p0.05)。3、槲皮素藥物治療組的Nrf2及HO-1的mRNA表達(dá)水平及HO-1的蛋白表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組及AALI組(p0.05);HO-1抑制劑ZnppIX可有效抑制槲皮素對(duì)HO-1的誘導(dǎo),表現(xiàn)為當(dāng)槲皮素聯(lián)合應(yīng)用ZnppIX后HO-1的mRNA及蛋白表達(dá)水平均降低(p0.05)。4、與正常對(duì)照組相比,酒精模型組大鼠血清及肝臟組織中的MDA水平均明顯升高(p0.05),其肝臟組織中的ROS水平亦明顯升高(p0.05)、具有還原特性的物質(zhì)GSH-Px的活性顯著下降(p0.05)。與AALI組相比,槲皮素藥物治療組血清及肝臟組織中的MDA水平均明顯下降(p0.05),其肝臟組織中的ROS水平亦顯著降低(p0.05)、GSH-Px活性明顯升高(p0.05)。當(dāng)槲皮素聯(lián)合應(yīng)用ZnppIX后,該組大鼠血清及肝臟組織中的MDA水平較槲皮素治療組明顯升高(p0.05),肝臟組織中的ROS水平明顯升高(p0.05),GSH-Px活性明顯降低(p0.05)。5、與正常對(duì)照組相比,AALI組大鼠在發(fā)生創(chuàng)傷性酒精刺激后血清中TNF-α、IL-1β及IL-18等促炎因子水平均明顯提升(p0.05),其血清中的抗炎因子IL-10水平較正常組無明顯差異(p0.05)。與AALI模型組相比,槲皮素藥物治療組大鼠血清中的TNF-α、IL-1β及IL-18等促炎因子水平均明顯降低(p0.05),而其血清中的抗炎成分水平明顯升高(p0.05)。當(dāng)槲皮素聯(lián)合應(yīng)用ZnppIX后,該組大鼠血清中的TNF-α、IL-1β及IL-18等促炎因子水平較槲皮素藥物治療組明顯升高(p0.05),而抗炎因子IL-10分泌水平并未受到ZnppIX影響。6、與正常對(duì)照組相比,AALI模型組大鼠肝臟組織中的NLRP3炎癥體三大基礎(chǔ)組分相應(yīng)基因的mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)水平均明顯升高(p0.05)。槲皮素藥物治療組大鼠肝臟中上述基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)水平均明顯低于AALI模型組(p0.05),但槲皮素聯(lián)合使用ZnppIX后前述3種基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)水平較比單純槲皮素治療組再次升高。7、HMOX1的GO分析和通路分析表明HO-1可能參與白介素家族的信號(hào)傳導(dǎo)及核轉(zhuǎn)錄因子NF-κβ的調(diào)控。8、與正常對(duì)照組相比,酒精模型組大鼠肝臟組織中NF-κβp65的活性明顯升高(p0.05)。槲皮素藥物治療組大鼠肝臟組織中該指標(biāo)的活性程度明顯低于AALI組(p0.05),而槲皮素聯(lián)合應(yīng)用ZnppIX后大鼠肝臟組織中的NF-κβp65再次升高。結(jié)論:1、酒精性肝炎患者與對(duì)照者相比,二者存在編碼HO-1蛋白的HMOX1基因的表達(dá)差異,酒精性肝炎患者存在HMOX1基因表達(dá)水平下調(diào)。2、本實(shí)驗(yàn)中的AALI模型組大鼠肝臟呈現(xiàn)出AALI典型的肝臟組織及酶學(xué)特征、建模有效,槲皮素可通過活化Nrf2/HO-1軸增加AALI時(shí)具有抗氧化作用特性的HO-1蛋白的表達(dá)。ZnppIX能夠抑制槲皮素的此種HO-1誘導(dǎo)作用,導(dǎo)致槲皮素+ZnppIX組大鼠HO-1表達(dá)無明顯增加。3、單純藥物治療組中藥物誘導(dǎo)HO-1水平增加,降低AALI時(shí)的氧化應(yīng)激程度。AALI中槲皮素的此種抗氧化保護(hù)作用具有HO-1依賴性。4、槲皮素可下調(diào)AALI中炎性物質(zhì)的分泌,且其抗炎作用具有HO-1依賴性;同時(shí)槲皮素可提高抗炎物質(zhì)IL-10的表達(dá)水平,但此種作用獨(dú)立于其對(duì)HO-1的表達(dá)誘導(dǎo)。即HO-1會(huì)影響槲皮素對(duì)促炎因子的抑制,但不影響其對(duì)抗炎因子的調(diào)控。5、槲皮素可降低AALI中炎癥體3大基礎(chǔ)構(gòu)成蛋白的過度表達(dá),且其機(jī)制與HO-1有關(guān)。6、AALI中槲皮素發(fā)揮保肝作用涉及的兩大表型——抗氧化與抗炎表型二者間存在交叉對(duì)話,其可能機(jī)制為槲皮素通過活化Nrf2/HO-1軸誘導(dǎo)并增加HO-1表達(dá),降低自由基等損傷產(chǎn)物水平,從而降低核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性、下調(diào)炎癥體相關(guān)基因的表達(dá)水平,最終下調(diào)促炎物質(zhì)的釋放。
【圖文】：

圖 1.1 GSE28619 中對(duì)照者和酒精性肝炎者 HMOX1 基因表達(dá)強(qiáng)度 1.1 所示，在 GSE28619 研究中，對(duì)照組的 HMOX1 基因相對(duì)表 0.4663（n=7），而酒精性肝炎組的 HMOX1 基因相對(duì)表達(dá)強(qiáng)度為（n=15）。酒精性肝炎患者組編碼 HO-1 蛋白的 HMOX1 基因的 m對(duì)照者組。物肝臟組織病理學(xué)評(píng)分前述的取材方法取得各組大鼠灌流后的潔凈肝臟組織并固定后，片的制備。所有切片制備完畢后，按照雙盲法參照 Knodell（HA染色后的切片進(jìn)行病理活動(dòng)指數(shù)評(píng)分（具體評(píng)分方式為前文所述分后取均值作為最后分?jǐn)?shù)）。1.2 各實(shí)驗(yàn)組切片病理評(píng)價(jià)得分表（Mean±SD）別 組織病理評(píng)分

圖 1.2 各個(gè)實(shí)驗(yàn)組大鼠肝組織切片病理評(píng)分分值分布圖（*P<0.05）得出各組各只大鼠切片的分值后，繪制成圖 1.2 的直方圖。由圖可見，病理評(píng)分分?jǐn)?shù)在槲皮素藥物對(duì)照組與正常對(duì)照組無明顯差異、均較低。而 AALI 急性創(chuàng)傷模型組、槲皮素治療組及槲皮素+ZnppIX 組的評(píng)分分值依次為顯著升高、輕度升高和顯著升高。其中槲皮素藥物治療組結(jié)果明顯優(yōu)于其他組別大鼠。在槲皮素治療中的組織切片中可見肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)沉積及炎性細(xì)胞浸潤等 ALD 特征性改變明顯減輕。但是當(dāng)槲皮素+ZnppIX 聯(lián)用時(shí)，該組切片的病理改變及評(píng)分與模型組近似（P＞0.05），可見大量細(xì)胞腫脹、其內(nèi)存在較多的脂質(zhì)沉積。3.3 動(dòng)物肝臟病理組織學(xué)改變?cè)?B 組槲皮素藥物對(duì)照組中，單純使用槲皮素灌胃并沒有改變?cè)摻M大鼠肝組織的正常結(jié)構(gòu)，，和 A 組正常對(duì)照組一樣，該組大鼠的組織切片中可見細(xì)胞正常無腫脹等異常表現(xiàn)。相對(duì)照的，在 C 組 AALI 酒精模型組中的切片中肝小葉結(jié)構(gòu)雖
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R575

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6 苑浩彬;基于“毒損腎絡(luò)”理論觀察槲皮素對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)足細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的干預(yù)作用[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué);2018年

7 林曼;槲皮素對(duì)產(chǎn)后缺乳模型小鼠的治療作用及其機(jī)制研究[D];廣東藥科大學(xué);2018年

8 葉清;植物槲皮素對(duì)東方田鼠免疫功能的影響[D];吉首大學(xué);2018年

9 劉康;槲皮素和紫杉醇共輸送肺吸入油酰殼聚糖納米聚合微球的構(gòu)建及藥動(dòng)學(xué)研究[D];濰坊醫(yī)學(xué)院;2017年

10 王盛楠;槲皮素對(duì)AA肉雞蛋白質(zhì)消化利用的作用及機(jī)制[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2634618