【摘要】：目的:狹窄性病變是膽胰系統(tǒng)的常見疾病,包括良性和惡性兩類,其中惡性狹窄的常見原因?yàn)槟懝馨?cholangiocarcinoma,CCA),獨(dú)特的生物學(xué)特性常使其難以和良性狹窄鑒別開。傳統(tǒng)診斷方式如組織取樣的敏感度較低,無(wú)法準(zhǔn)確診斷胰膽管狹窄病人。共聚焦顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy,CLE)作為一種新型內(nèi)鏡技術(shù),能為檢查者提供病變組織的實(shí)時(shí)顯微信息,近年來(lái)已應(yīng)用于胰膽管狹窄的診斷,但各研究間的診斷結(jié)果存在著較大的差異。本研究第一部分利用薈萃分析的方式評(píng)估CLE、組織取樣、CLE聯(lián)合組織取樣三種方法對(duì)未確定性質(zhì)的胰膽管狹窄的診斷效能,以期為建立準(zhǔn)確有效的診斷方案提供依據(jù)。此外,隨著CLE研究的深入,CLE分子成像診斷研究逐漸成為熱點(diǎn),而疾病特異靶點(diǎn)的選擇是影響CLE分子成像的關(guān)鍵因素之一。本研究第二部分采用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析(weighted gene coexpression network analysis,WGCNA)的方式識(shí)別與CCA相關(guān)的模塊與關(guān)鍵基因,以期為CLE分子成像應(yīng)用于CCA的診斷研究奠定基礎(chǔ),并為更深層次了解CCA的病因病機(jī)提供線索。方法:1.搜索Pubmed,Cochrane Library,Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中使用CLE診斷未確定性質(zhì)的胰膽管狹窄的文獻(xiàn)。納入研究在經(jīng)過質(zhì)量評(píng)估后,對(duì)研究中診斷效應(yīng)值進(jìn)行合并。在構(gòu)建匯總受試者工作曲線后,進(jìn)一步借助軟件分別計(jì)算三種方法的曲線下面積,并使用回歸分析、敏感性分析、亞組分析來(lái)進(jìn)一步分析CLE的診斷效果。2.選擇來(lái)源于基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)的CCA基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)GSE89747進(jìn)行分析。在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理后,使用WGCNA分別建立腫瘤和腫瘤-正常樣本共表達(dá)模塊,并對(duì)其中含基因較多的模塊完成富集分析。在識(shí)別出與CCA腫瘤發(fā)生最相關(guān)的模塊后,進(jìn)一步構(gòu)建了蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò),并最終鑒別出與CCA發(fā)生相關(guān)的樞紐基因。結(jié)果:1.納入12篇文獻(xiàn),涉及591位患者。這些文獻(xiàn)中有9篇同時(shí)評(píng)估了組織取樣方法的診斷價(jià)值,4篇評(píng)估了CLE聯(lián)合組織取樣方法的診斷效能。其中CLE的匯總敏感度、特異度、曲線下面積分別為87%(95%CI,83-91%),76%(95%CI,70-81%),0.8705;組織取樣方法對(duì)應(yīng)的三個(gè)值分別為64%(95%CI,57-70%),94%(95%CI,90-97%),0.8040;聯(lián)合診斷對(duì)應(yīng)的三個(gè)值分別為93%(95%CI,88-96%),82%(95%CI,74-89%),0.9377。敏感性分析示CLE對(duì)胰膽管狹窄的診斷結(jié)果穩(wěn)定性良好。亞組分析結(jié)果表明,使用巴黎分類標(biāo)準(zhǔn)組中CLE的匯總特異性高于使用邁阿密分類標(biāo)準(zhǔn)組(79%VS 70%),使用導(dǎo)管組的匯總特異性高于使用膽管鏡通道組(71%VS 68%)。回歸分析結(jié)果顯示,納入各項(xiàng)對(duì)CLE診斷胰膽管狹窄結(jié)果的異質(zhì)性均無(wú)顯著影響,在繪制漏斗圖后發(fā)現(xiàn)無(wú)發(fā)表偏倚(P=0.9360.05)。2.通過對(duì)CCA腫瘤樣本表達(dá)譜進(jìn)行共表達(dá)模塊構(gòu)建后,最終獲得36個(gè)顯示生物學(xué)意義的CCA共表達(dá)模塊。對(duì)包含基因數(shù)目排列前五的模塊行富集分析后發(fā)現(xiàn),基因主要在泛素介導(dǎo)的蛋白水解、膽汁分泌、補(bǔ)體系統(tǒng)、m TOR信號(hào)、PI3KAkt信號(hào)等通路顯著富集。在對(duì)腫瘤和正常組織樣本進(jìn)行聯(lián)合共表達(dá)模塊構(gòu)建后,獲得2個(gè)與腫瘤發(fā)生顯著相關(guān)的模塊,其中tan模塊相關(guān)程度最高(cor=-0.74,P=2e-9)。在計(jì)算tan模塊的模塊隸屬度(module membership,MM)和基因顯著性(gene significance,GS)后,選擇該模塊中具有高模塊連通度(MM絕對(duì)值0.8)和臨床特征關(guān)聯(lián)緊密(GS絕對(duì)值0.2)的基因作為候選樞紐基因。通過對(duì)tan模塊中基因構(gòu)建蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(包含133個(gè)節(jié)點(diǎn)和409個(gè)邊界),提取其中62個(gè)連通度≥4的節(jié)點(diǎn)作為候選樞紐基因。最后定義兩組候選樞紐基因的共同部分為關(guān)鍵基因,包括IL6,SELE,BDKRB1,CD79A,IGJ,CTSG,FOSB,IL1R1,NAMPT,C5AR1,S100A8,CCL19,SOCS3,THBS1,ADAMTS1。結(jié)論:1.通過薈萃分析的方式評(píng)估CLE、組織取樣、CLE聯(lián)合組織取樣三種方式對(duì)未確定性質(zhì)的胰膽管狹窄的診斷效能。和組織取樣方法相比,CLE可提高鑒別胰膽管狹窄性質(zhì)的敏感度;使用CLE+組織取樣方法聯(lián)合診斷胰膽管狹窄可能具有良好的診斷效能,未來(lái)需要更多研究來(lái)驗(yàn)證該種方式的診斷效能。2.通過WGCNA構(gòu)建CCA的基因共表達(dá)模塊,鑒別出的模塊和關(guān)鍵基因可為CLE分子成像應(yīng)用于CCA的診斷研究奠定基礎(chǔ),并為進(jìn)一步理解CCA的分子機(jī)制提供幫助。
【圖文】：

文獻(xiàn)篩選流程

22F圖2 共聚焦顯微內(nèi)鏡診斷效能的分析結(jié)果 (A) 匯總敏感度；（B）匯總特異度；（C）匯總陽(yáng)性似然比；（D）匯總陰性似然比；（E）診斷比值比；（F）匯總受試者工作曲線Fig 2 Analysis of the diagnostic efficacy results of CLE. (A) Pooled sensitivity; (B)pooled specificity; (C) pooled positive-likelihood ratio (LR); (D) pooled negative LR;(E) diagnostic odds ratio (DOR); (F) the summary receiver-operating characteristic(SROC) curve and area under the curve (AUC).3.2.2 組織取樣方法診斷未確定性質(zhì)的胰膽管狹窄的結(jié)果納入文獻(xiàn)中共有 9項(xiàng)研究[16-21,24-26]也同時(shí)使用了組織取樣方法用以診斷未確定性質(zhì)的胰膽管狹窄，，總共含有 447個(gè)胰膽管狹窄病人。如圖 3 所示，組織取樣
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R735.8;R575.7

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本文編號(hào)：2631381