發(fā)布時(shí)間：2020-04-01 11:33

【摘要】：背景:非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是嚴(yán)重威脅人類健康的肝臟慢性疾病。非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是NAFLD的嚴(yán)重形式。NASH不僅快速進(jìn)展為歐美國(guó)家成人肝移植的主要指征,而且是肝癌的主要致病因素之一。然而,NAFLD/NASH具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。研究表明,毒性脂質(zhì)體的貯積,以及其和炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬等的相互作用在NAFLD/NASH的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中至關(guān)重要。在眾多因素中,炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是NASH進(jìn)展的顯著標(biāo)志。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致持續(xù)性的肝臟損傷、細(xì)胞死亡和肝臟纖維化,促進(jìn)NASH的發(fā)生、發(fā)展。GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在炎癥反應(yīng)性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而,GSDMD在NAFLD/NASH進(jìn)展過(guò)程中的作用尚未可知。目的:探討GSDMD在NAFLD/NASH發(fā)生、發(fā)展中的作用,評(píng)估其對(duì)NASH的臨床診斷意義;尋找GSDMD可能參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及關(guān)鍵靶分子,并對(duì)其進(jìn)行干預(yù),探討GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡是否可以為治療NASH提供新靶點(diǎn)。方法:收集對(duì)照、NAFLD/NASH患者肝臟組織,在臨床樣本中檢測(cè)GSDMD和焦亡執(zhí)行片段GSDMD-N的表達(dá),分析GSDMD/GSDMD-N和NAFLD/NASH患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系。db/db小鼠,GSDMD~(-/-)小鼠和野生型(Wild type,WT)對(duì)照小鼠飼喂膽堿-蛋氨酸缺乏(Methionine-and-choline-deficient,MCD)飲食誘導(dǎo)非酒精性脂肪性肝炎;同時(shí),高脂飲食(High fat diet,HFD)誘導(dǎo)WT小鼠和GSDMD~(-/-)小鼠,構(gòu)建NAFLD/NASH模型;此外,構(gòu)建肝臟過(guò)表達(dá)GSDMD-N腺相關(guān)病毒的Alb-cre小鼠,飼喂MCD飲食誘導(dǎo)10天構(gòu)建非酒精性脂肪性肝炎模型,探討GSDMD在NAFLD/NASH中的表達(dá)和作用機(jī)制。結(jié)果:GSDMD全長(zhǎng)及其焦亡執(zhí)行片段GSDMD-N在NAFLD/NASH患者的肝組織中上調(diào)。其中,GSDMD-N在NASH患者中顯著高表達(dá),并與NAS活動(dòng)度評(píng)分和肝臟纖維化程度呈正相關(guān)。GSDMD-N可作為診斷NASH的潛在生物標(biāo)記物。與WT小鼠相比,MCD飲食誘導(dǎo)的GSDMD~(-/-)小鼠肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)程度明顯減輕。GSDMD通過(guò)誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子IL-1β,TNF-α和MCP-1的分泌以及NF-?B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活促進(jìn)NASH的發(fā)生、發(fā)展。GSDMD~(-/-)小鼠通過(guò)下調(diào)脂肪生成基因SREBP-1c的表達(dá),并上調(diào)脂肪分解基因PPARα,ACO,LCAD,Cyp4a10和Cyp4a14的表達(dá)減輕肝臟脂肪變性程度。MCD飲食誘導(dǎo)后,肝臟過(guò)表達(dá)GSDMD-N腺相關(guān)病毒的Alb-cre小鼠非酒精性脂肪性肝炎加重。結(jié)論:GSDMD通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞焦亡調(diào)控促炎因子的分泌、NF-?B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活和脂肪生成促進(jìn)非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生、發(fā)展。
【圖文】：

圖 1. NAFLD 全球發(fā)病趨勢(shì)和發(fā)病率(引自 Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology, 2017)1.3 非酒精性脂肪性肝病的組織病理學(xué)特征脂肪以甘油三酯(Triglyceride, TG)的形式在胞質(zhì)貯積是NAFLD的標(biāo)志性病理特征。盡管近年來(lái)提出了多種 NAFLD 的診斷方法和診斷標(biāo)志物，，肝臟組織活檢分析仍是確診 NAFLD 存在和活動(dòng)度的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)發(fā)生脂肪變性的肝細(xì)胞超過(guò)肝細(xì)胞總數(shù)的5%時(shí)，組織學(xué)上即可診斷為 NAFLD[18]。NASH 是 NAFLD 的嚴(yán)重形式，組織病理學(xué)表現(xiàn)為脂肪變性的肝細(xì)胞伴隨著炎癥反應(yīng)、氣球樣變、纖維化等[19, 20](圖 2)。NAFLD/NASH 組織病理學(xué)特征多種多樣。其中， NAFLD 活動(dòng)度評(píng)分 (NAFLDactivity score, NAS)和肝臟纖維化分期評(píng)分是最主要的半定量組織病理學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。NAS 評(píng)分系統(tǒng)包括：脂肪變性(0-3 分)；炎癥反應(yīng)(0-3 分)；氣球樣變(0-2 分)。肝臟纖維化程度分為 4 期：0, 無(wú)纖維化； 1, 局灶性或廣泛的竇周/細(xì)胞周纖維化；2, 纖維化擴(kuò)展到門管區(qū)，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化；3, 纖維化擴(kuò)展到

NASH 患者通常很輕微。門靜脈炎癥反應(yīng)加重與 NASH 的許多臨床和病理特征有關(guān)，被認(rèn)為是疾病加重和進(jìn)展的標(biāo)志[27]。NASH 患者通常伴隨著竇周/肝細(xì)胞周纖維化。纖維化的出現(xiàn)反映了 NASH 的進(jìn)展，竇周/肝細(xì)胞周纖維化可進(jìn)一步擴(kuò)散至門靜脈區(qū)域，并導(dǎo)致間隔纖維化甚至肝硬化[28](圖 3)。圖 2. NAFLD/NASH 組織病理學(xué)特征(引自 Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology, 2011)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R575.5

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本文編號(hào)：2610396