【摘要】：研究背景:藥物性肝損傷(Drug induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所致的肝損傷[1,2,3]。隨著經(jīng)濟(jì)水平的日益提高,中草藥制劑、保健品及膳食補(bǔ)充劑所致的肝損傷較前大為增加。目前DILI發(fā)病機(jī)制不明,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為包括藥物的直接肝損傷及特異體質(zhì)介導(dǎo)的免疫性肝損傷,藥物的直接肝損傷具有劑量依賴性、復(fù)制性及可預(yù)測(cè)性;特異體質(zhì)模式下的肝損傷可以與直接肝損傷同時(shí)發(fā)生或發(fā)生在直接肝損傷后(約占54%),多認(rèn)為是藥物觸發(fā)的自身免疫反應(yīng)所致的二次肝損傷[4],具有個(gè)體差異性、潛在發(fā)病、具體發(fā)病機(jī)制不明和不可預(yù)測(cè)性,其預(yù)后差異較大。臨床工作中發(fā)現(xiàn)一部分DILI患者血清中自身抗體陽性,其中以抗核抗體(ANA)最多見,也可見到抗平滑肌抗體(SMA)及其他自身抗體,多波動(dòng)在中、低滴度水平,考慮藥物觸發(fā)了機(jī)體的自身免疫反應(yīng)所致。但是自身抗體滴度的高低與疾病的臨床特點(diǎn)、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)較少報(bào)道。通過收集44例按照《藥物性肝損傷診治指南》確診的DILI患者的臨床資料、ANA滴度及其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、肝臟病理特征以及疾病的轉(zhuǎn)歸等,進(jìn)行回顧性分析,以期為臨床工作提供一定的幫助。目的:自身免疫相關(guān)的藥物性肝損傷與AIH早期的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、自身抗體譜及肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)等鑒別十分困難。因此,在臨床工作中,明確藥物性肝損傷伴自身免疫現(xiàn)象這一診斷對(duì)臨床醫(yī)師仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。本研究旨在收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014-09至2016-09期間確診的44例DILI患者的臨床資料,對(duì)其進(jìn)行回顧性分析,以增加臨床醫(yī)師對(duì)自身抗體陽性的DILI的認(rèn)識(shí),并能夠通過早期ANA滴度的篩查來初步擬診、評(píng)估病情及預(yù)后,加強(qiáng)大家對(duì)“藥物性肝損傷伴自身免疫現(xiàn)象”的重視,提高對(duì)該疾病的診療水平及隨訪意識(shí)。方法:收集2014年9月到2016年9月至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院診治并依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》確診的DILI 196例,對(duì)其進(jìn)行AIH簡(jiǎn)易化評(píng)分,均7分,同時(shí)剔除無肝穿刺檢查及伴有抗平滑肌抗體、去唾液酸糖蛋白受體抗體等自身抗體陽性的病例,共收集44例抗體陰性和單純ANA陽性的DILI患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(生化指標(biāo)、自身抗體等)及肝臟組織學(xué)指標(biāo)、臨床轉(zhuǎn)歸等,并對(duì)這些臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)這部分患者進(jìn)行隨訪至2016年12月31日。另外收集依據(jù)《自身免疫性肝炎(AIH)診斷與治療共識(shí)》確診的單純自身免疫性肝炎患者20例進(jìn)行免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)的對(duì)照。結(jié)果:1.三組分類方式中,隨著血清中ANA滴度水平的升高,患者伴發(fā)黃疸及凝血功能障礙的幾率大大增加,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.三組分類方式中的年齡、發(fā)病初期的常規(guī)肝臟生化學(xué)指標(biāo)(ALT、AST、GGT、ALP、總膽紅素)之間對(duì)比結(jié)果提示差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);而免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)GLOB、IgG、補(bǔ)體C3、C4、CRP等均具有顯著差異(P0.05);在完全生化指標(biāo)應(yīng)答后停用保肝藥物或者激素后較高水平ANA復(fù)發(fā)的可能性較大。3.所有患者均行肝穿刺活檢,病理結(jié)果顯示三組分類方式中小葉內(nèi)灶狀壞死伴匯管區(qū)炎癥、界面炎和小葉中央壞死及融合、橋接樣壞死具有顯著差異(P0.05)。而僅以小葉內(nèi)灶狀壞死為主者或小葉內(nèi)灶狀壞死伴匯管區(qū)炎癥、界面炎和上述情況中任一種伴有肝細(xì)胞內(nèi)、毛細(xì)膽管淤膽等本研究數(shù)據(jù)分析未發(fā)現(xiàn)其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.臨床治療后達(dá)到完全生化應(yīng)答后復(fù)發(fā)的次數(shù)在三組分類方式中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。隨著ANA滴度的升高,需要加用激素治療者增加,且在ANA中滴度組中,約40%(2/5)患者停用激素后出現(xiàn)病情反復(fù)。結(jié)論:1.隨著ANA滴度水平的升高,患者肝細(xì)胞酶升高伴黃疸和/或凝血功能障礙可能性更大,即患者臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重。2.臨床常規(guī)肝臟生化指標(biāo)(ALT、AST、GGT、ALP、總膽紅素)不能鑒別單純DILI和伴自身免疫現(xiàn)象的DILI。但GLOB、IgG升高、補(bǔ)體的降低具有一定參考價(jià)值,應(yīng)高度懷疑自身免疫因素的存在,并通過行肝臟穿刺組織學(xué)檢查以輔助診斷。3.在自身抗體水平升高的DILI肝臟組織活檢病理中,表現(xiàn)為更嚴(yán)重的小葉內(nèi)灶狀壞死伴匯管區(qū)炎癥、界面炎和小葉中央壞死及融合、橋接樣壞死,即使AIH簡(jiǎn)易化評(píng)分7分,仍需密切隨訪,觀察其疾病演變過程,可能進(jìn)展為AIH。4.在常規(guī)保肝治療后生化指標(biāo)應(yīng)答不良者、反復(fù)復(fù)發(fā)的DILI需考慮是否存在潛在的自身免疫因素所致的肝臟損傷,尤其是伴ANA滴度較高時(shí),該類患者可能需要小劑量激素/免疫抑制劑短期維持,并密切隨訪疾病的演變過程。5.對(duì)于ANA陽性且滴度較高的患者,在治療過程中需要激素治療的可能性較大,加用小劑量激素維持的時(shí)間較單純DILI更長(zhǎng),在考慮停用激素時(shí)需要臨床醫(yī)師更加謹(jǐn)慎的評(píng)估病情;即使達(dá)到了完全的生化應(yīng)答,仍需密切隨訪。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R575

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本文編號(hào)：2427214