【摘要】：酒精性肝病是臨床上常見的肝臟疾病,主要是由于長時間大量飲用各種含酒精的飲料所引發(fā)的肝臟損害性病變。雖然近年來在酒精性肝病發(fā)病的分子機制研究方面取得了突破性的進展,但針對治療酒精性肝病的有效措施尚有待研究。因此對酒精性肝病的研究日益引起了廣泛的關注,是當前急需研究和解決的重要醫(yī)學課題之一。益生菌具有抑制腸道內革蘭氏陰性細菌生長、保護腸上皮細胞的屏障功能,從而阻止內毒素從腸道轉移到肝臟,因此國內外研究學者開始把益生菌作為研究預防治療酒精性肝病的新途徑,其中鼠李糖乳桿菌的效果較為顯著。相對于其他益生菌來說鼠李糖乳桿菌耐腸道酸性環(huán)境的能力較強,具有較強的定植及黏附能力,能夠有效地調整腸道菌群結構,改善腸道屏障功能,提高機體免疫力。但鼠李糖乳桿菌治療酒精性肝病的研究機制及其潛在的應用價值還有待繼續(xù)深入的發(fā)掘。越來越多的研究認為長期飲酒會增加腸道通透性,改變緊密連接以及促使腸道菌群發(fā)生異常。本論文旨在研究腸道屏障功能和腸源性內毒素在酒精性肝病中的作用,探討鼠李糖乳桿菌對于酒精性肝病保護作用的分子機制。本研究首先通過建立8周慢性酒精性肝損傷模型,觀察到對照組小鼠在慢性酒精喂養(yǎng)后肝臟脂肪堆積以及肝損傷明顯,而喂食含有鼠李糖乳桿菌(LGG)的實驗組小鼠顯著改善了肝臟脂肪堆積及肝損傷情況。同時LGG能夠抑制酒精介導的腸道緊密連接蛋白ZO-1、Claudin-1及Occludin的表達,并增強HIF介導的ITF、HIF-2α的信號途徑從而改善酒精引起的腸屏障功能障礙。由于凋亡的益生菌菌體及其代謝物仍具有一定的生理活性,為此本論文利用鼠李糖乳桿菌上清液(LGGs)作為活益生菌的替代物,通過給予雄性C57BL/6N小鼠急性酒精灌胃建立急性酒精性肝損傷模型,研究發(fā)現(xiàn)LGGs同樣具有改善小鼠肝臟脂肪堆積及肝損傷的作用,并且也同樣地抑制酒精介導的緊密連接蛋白ZO-1、Claudin-1及Occludin的表達,同時通過增強ITF、Cathelin相關抗菌肽(CRAMP)及HIF-1α、HIF-2α等來改善腸屏障功能障礙。為了進一步證實LGGs對酒精性肝損傷的保護作用,采用Caco-2結腸癌細胞系建立體外腸上皮細胞屏障模型,觀察到LGGs對酒精損傷的Caco-2細胞同樣具有保護功能,能夠改善上皮細胞屏障完整性和通透性。為了進一步研究酒精刺激后腸道緊密連接蛋白的調節(jié)機制,本研究通過慢性酒精性肝損傷模型以及Caco-2體外腸上皮細胞屏障模型,觀察到LGGs能夠有效降低miR122a的表達水平,同時發(fā)現(xiàn)酒精介導occludin的表達主要由miR122a調節(jié)。通過慢性酒精喂養(yǎng)小鼠4周后觀察到肝組織細胞凋亡現(xiàn)象顯著增加,而LGGs作用后肝細胞凋亡現(xiàn)象得到明顯改善,抗細胞凋亡蛋白Bcl-2在肝臟組織中的表達水平升高,促細胞凋亡蛋白Bax的表達水平降低,進一步證明了 LGGs通過減少肝細胞凋亡改善慢性酒精性脂肪性肝病,進而有效預防慢性酒精引起的肝損傷。本研究通過建立體外細胞模型以及體內動物模型,系統(tǒng)地探討了鼠李糖乳桿菌在預防和治療酒精性肝病中的重要作用。深入剖析了其作用機制主要通過增強HIF介導的信號轉導,改善腸上皮細胞屏障完整性和通透性,上調miR122a以及抑制肝細胞凋亡等實現(xiàn)的。研究結果一方面為研究酒精及益生菌對腸道完整性、微生態(tài)平衡以及內毒素血癥的影響提供新的機制,另一方面為臨床上治療酒精性肝病提供更完善的理論依據(jù)以及潛在的預防、治療手段。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南京理工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R575

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本文編號：2306033