【摘要】：酒精性肝病是臨床上常見的肝臟疾病,主要是由于長時間大量飲用各種含酒精的飲料所引發(fā)的肝臟損害性病變。雖然近年來在酒精性肝病發(fā)病的分子機制研究方面取得了突破性的進展,但針對治療酒精性肝病的有效措施尚有待研究。因此對酒精性肝病的研究日益引起了廣泛的關(guān)注,是當(dāng)前急需研究和解決的重要醫(yī)學(xué)課題之一。益生菌具有抑制腸道內(nèi)革蘭氏陰性細菌生長、保護腸上皮細胞的屏障功能,從而阻止內(nèi)毒素從腸道轉(zhuǎn)移到肝臟,因此國內(nèi)外研究學(xué)者開始把益生菌作為研究預(yù)防治療酒精性肝病的新途徑,其中鼠李糖乳桿菌的效果較為顯著。相對于其他益生菌來說鼠李糖乳桿菌耐腸道酸性環(huán)境的能力較強,具有較強的定植及黏附能力,能夠有效地調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu),改善腸道屏障功能,提高機體免疫力。但鼠李糖乳桿菌治療酒精性肝病的研究機制及其潛在的應(yīng)用價值還有待繼續(xù)深入的發(fā)掘。越來越多的研究認為長期飲酒會增加腸道通透性,改變緊密連接以及促使腸道菌群發(fā)生異常。本論文旨在研究腸道屏障功能和腸源性內(nèi)毒素在酒精性肝病中的作用,探討鼠李糖乳桿菌對于酒精性肝病保護作用的分子機制。本研究首先通過建立8周慢性酒精性肝損傷模型,觀察到對照組小鼠在慢性酒精喂養(yǎng)后肝臟脂肪堆積以及肝損傷明顯,而喂食含有鼠李糖乳桿菌(LGG)的實驗組小鼠顯著改善了肝臟脂肪堆積及肝損傷情況。同時LGG能夠抑制酒精介導(dǎo)的腸道緊密連接蛋白ZO-1、Claudin-1及Occludin的表達,并增強HIF介導(dǎo)的ITF、HIF-2α的信號途徑從而改善酒精引起的腸屏障功能障礙。由于凋亡的益生菌菌體及其代謝物仍具有一定的生理活性,為此本論文利用鼠李糖乳桿菌上清液(LGGs)作為活益生菌的替代物,通過給予雄性C57BL/6N小鼠急性酒精灌胃建立急性酒精性肝損傷模型,研究發(fā)現(xiàn)LGGs同樣具有改善小鼠肝臟脂肪堆積及肝損傷的作用,并且也同樣地抑制酒精介導(dǎo)的緊密連接蛋白ZO-1、Claudin-1及Occludin的表達,同時通過增強ITF、Cathelin相關(guān)抗菌肽(CRAMP)及HIF-1α、HIF-2α等來改善腸屏障功能障礙。為了進一步證實LGGs對酒精性肝損傷的保護作用,采用Caco-2結(jié)腸癌細胞系建立體外腸上皮細胞屏障模型,觀察到LGGs對酒精損傷的Caco-2細胞同樣具有保護功能,能夠改善上皮細胞屏障完整性和通透性。為了進一步研究酒精刺激后腸道緊密連接蛋白的調(diào)節(jié)機制,本研究通過慢性酒精性肝損傷模型以及Caco-2體外腸上皮細胞屏障模型,觀察到LGGs能夠有效降低miR122a的表達水平,同時發(fā)現(xiàn)酒精介導(dǎo)occludin的表達主要由miR122a調(diào)節(jié)。通過慢性酒精喂養(yǎng)小鼠4周后觀察到肝組織細胞凋亡現(xiàn)象顯著增加,而LGGs作用后肝細胞凋亡現(xiàn)象得到明顯改善,抗細胞凋亡蛋白Bcl-2在肝臟組織中的表達水平升高,促細胞凋亡蛋白Bax的表達水平降低,進一步證明了 LGGs通過減少肝細胞凋亡改善慢性酒精性脂肪性肝病,進而有效預(yù)防慢性酒精引起的肝損傷。本研究通過建立體外細胞模型以及體內(nèi)動物模型,系統(tǒng)地探討了鼠李糖乳桿菌在預(yù)防和治療酒精性肝病中的重要作用。深入剖析了其作用機制主要通過增強HIF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),改善腸上皮細胞屏障完整性和通透性,上調(diào)miR122a以及抑制肝細胞凋亡等實現(xiàn)的。研究結(jié)果一方面為研究酒精及益生菌對腸道完整性、微生態(tài)平衡以及內(nèi)毒素血癥的影響提供新的機制,另一方面為臨床上治療酒精性肝病提供更完善的理論依據(jù)以及潛在的預(yù)防、治療手段。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R575

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本文編號：2306033