發(fā)布時(shí)間：2018-10-18 14:48

【摘要】：代謝綜合征（MS）是指一組相互關(guān)聯(lián)的臨床癥候群，包括肥胖、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血壓和血脂紊亂。其中，肥胖尤其是腹型肥胖作為MS的常見始發(fā)因素和核心環(huán)節(jié)，，與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種由多種誘因引起的，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)蓄積為特征的臨床病理綜合征。NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，通常與肥胖尤其是腹型肥胖、2型糖尿病、高血壓和高血脂等代謝紊亂伴隨出現(xiàn)，但其在代謝紊亂中的作用和發(fā)生機(jī)制仍不明確。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素是調(diào)控糖脂代謝的重要因子，而與脂聯(lián)素受體結(jié)合的銜接蛋白APPL2對(duì)脂聯(lián)素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要的調(diào)節(jié)作用；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）與肥胖和NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，APPL2和FGF21基因變異與肥胖及NAFLD的相關(guān)性鮮見研究，F(xiàn)GF21在NAFLD中的作用機(jī)制尚不明確。鑒于腹型肥胖和NAFLD的密切關(guān)聯(lián)，本課題聚焦于APPL2和FGF21與腹型肥胖和NAFLD的關(guān)聯(lián)及分子機(jī)制的研究。研究分為三個(gè)部分，主要內(nèi)容及結(jié)果如下： 1.中國(guó)漢族正常糖調(diào)節(jié)人群中APPL2基因變異與腹型肥胖和慢性肝損傷的關(guān)聯(lián)研究 APPL2和APPL1是與脂聯(lián)素受體結(jié)合的兩個(gè)銜接蛋白。APPL2通過(guò)作用于脂聯(lián)素受體（AdipoR1和AdipoR2）負(fù)向調(diào)控脂聯(lián)素信號(hào)通路。脂聯(lián)素與脂聯(lián)素受體基因變異均與胰島素抵抗和肥胖相關(guān)，APPL1基因變異與體脂分布相關(guān)。而APPL2基因變異與肥胖等代謝性疾病的相關(guān)性尚未有研究。本研究旨在分析中國(guó)漢族正常糖調(diào)節(jié)人群中該基因與腹型肥胖和慢性肝損傷的相關(guān)性。本研究選取1806例上海地區(qū)中國(guó)人，均為正常糖調(diào)節(jié)者（NGT）。對(duì)所有受試者進(jìn)行肥胖相關(guān)的人體學(xué)基本參數(shù)如身高、體重、腰圍和臀圍等的測(cè)量并計(jì)算BMI和腰臀比。選取APPL2基因上的六個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)（rs2272495,rs10861360, rs1196744, rs1196768, rs3751191和rs1107756），用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜的方法對(duì)其進(jìn)行基因型分型。研究發(fā)現(xiàn)，rs2272495和rs1107756與超重/肥胖相關(guān)（rs2272495位點(diǎn)C等位基因?qū)Τ?肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)：OR=1.218，95%CI1.047 1.416，P=0.011；rs1107756位點(diǎn)T等位基因?qū)Τ?肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)：OR=1.166，95%CI1.014 1.341，P=0.031）。經(jīng)多重比較校正后，rs2272495與超重/肥胖仍具有相關(guān)性（經(jīng)驗(yàn)P=0.043）。此外，rs2272495和rs1107756均與BMI、腰圍及臀圍相關(guān)（rs2272495：P值分別為0.015，0.006和0.025；rs1107756：P值分別為0.036，0.016和0.021），且rs2272495與腰臀比相關(guān)（P=0.047）。因此，本研究表明，在中國(guó)人正常糖調(diào)節(jié)人群中，APPL2基因變異與肥胖尤其是腹型肥胖相關(guān)。此外，本研究還對(duì)其中384例正常糖調(diào)節(jié)者測(cè)定了肝臟損傷的相關(guān)指標(biāo)如γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸（AST），并分析了APPL2基因的SNPs位點(diǎn)與這些肝損傷指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rs2272495和rs10861360與GGT水平相關(guān)（P值分別為0.040和0.027），提示在中國(guó)人正常糖調(diào)節(jié)人群中，APPL2基因變異還與肝臟慢性損傷相關(guān)。 2.中國(guó)漢族正常糖調(diào)節(jié)人群中FGF21基因變異與腹型肥胖和NAFLD的關(guān)聯(lián)研究 FGF21是一種主要由肝臟分泌的代謝因子，對(duì)糖脂代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用。在肥胖和NAFLD的患者中血清FGF21水平升高，而且FGF21水平與NAFLD及慢性肝損傷相關(guān)。本研究探討了中國(guó)漢族正常糖調(diào)節(jié)人群中FGF21基因變異與腹型肥胖和NAFLD的相關(guān)性。在上海地區(qū)選取了344例受試者，均為正常糖調(diào)節(jié)者。對(duì)所有受試者進(jìn)行了人體學(xué)基本參數(shù)如身高、體重、腰圍和臀圍的測(cè)量以及肝損傷相關(guān)指標(biāo)、血脂和FGF21水平的測(cè)定。對(duì)FGF21基因及其側(cè)翼的四個(gè)SNP位點(diǎn)（rs2071699，rs838136，rs499765和rs838133）進(jìn)行基因型檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，rs499765與NAFLD相關(guān)（其C等位基因?qū)AFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)：OR=1.500，95%CI1.020-2.207，P=0.039）。rs499765與血清FGF21水平密切相關(guān)（P=0.030）。rs2071699和rs838136均與血清AST水平相關(guān)（P值分別為0.049和0.047）。校正BMI后，rs838136還與ALT水平相關(guān)（P=0.034）。此外，rs499765還與腹型肥胖的相關(guān)測(cè)量腰圍（P=0.024）和腰臀比（P=0.034）相關(guān)。因此，本研究提示，在中國(guó)人正常糖調(diào)節(jié)人群中，F(xiàn)GF21基因變異與血清FGF21濃度和NAFLD相關(guān)。 3. FGF21與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肝臟脂代謝中的關(guān)系及分子機(jī)制研究 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活細(xì)胞的適應(yīng)性未折疊蛋白響應(yīng)（UPR），并與機(jī)體的代謝調(diào)控過(guò)程密切相關(guān)。FGF21是一種主要由肝臟分泌的代謝因子，對(duì)糖脂代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用。盡管有研究表明，在肥胖和NAFLD的動(dòng)物模型和患者中血清FGF21水平升高，但與肥胖和NAFLD相關(guān)的代謝性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和FGF21之間的功能聯(lián)系仍不十分清楚。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，NAFLD與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加密切相關(guān)，而且同時(shí)發(fā)現(xiàn)在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和NAFLD患者中FGF21表達(dá)水平顯著升高。給小鼠腹腔內(nèi)注射內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑衣霉素后可導(dǎo)致其出現(xiàn)肝脂肪變，同時(shí)伴有UPR三條關(guān)鍵通路的激活和FGF21表達(dá)的升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，UPR的IRE1α-XBP1通路可以直接激活Fgf21的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。而給小鼠注射重組FGF21蛋白可以減輕衣霉素誘導(dǎo)的肝脂肪變，并且緩解了UPR的eIF2α-ATF4-CHOP這一條信號(hào)通路。這些結(jié)果提示FGF21不僅是細(xì)胞內(nèi)UPR信號(hào)通路的一個(gè)下游調(diào)控分子，并且能通過(guò)緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，發(fā)揮有益于肝臟脂肪代謝的反饋調(diào)控作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R575.5;R589.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2279457