本文選題：非酒精性脂肪性肝病　切入點：內(nèi)分泌紊亂　出處：《浙江大學》2014年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景與目的： 非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fattyliver disease,NAFLD)是指一組因機體代謝紊亂所致的以肝細胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征,與肥胖、糖尿病、血脂異常等代謝綜合征(Metabolic syndrome,MS)的危險因素具有密切聯(lián)系,被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)[1]。其疾病譜包括單純性脂肪肝(simple steatosis),非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)以及肝硬化,甚至為肝細胞癌。近年來,隨著人群肥胖比例的快速上升,NAFLD患病率也日益升高。最近資料顯示,西方國家NAFLD患病率達25-30%,我國患病率已達約15-20%。在一些研究資料中,NAFLD的患病率甚至達30-50%,而在病態(tài)性肥胖的人群中,NAFLD的患病率更是達到了90%左右。 NAFLD經(jīng)常在患有內(nèi)分泌疾病中的患者中被檢出,例如甲狀腺、垂體疾病等與NAFLD有關,這提示內(nèi)分泌機制可能參與NAFLD的發(fā)病機制。但是內(nèi)分泌系統(tǒng)與NAFLD究竟具有多大的聯(lián)系,以及內(nèi)分泌系統(tǒng)具體如何參與及其對于NAFLD的進展是否有關,目前尚有諸多不明之處。研究這些問題,對于更好的理解和防治NAFLD具有非常重要的意義。本課題采用人群橫斷面和前瞻性研究的方法,圍繞生長激素(Growth hormone,GH)和甲狀腺激素這二種重要的內(nèi)分泌激素,研究其與非酒精性脂肪性肝病的關系。 第一部分血清生長激素與非酒精性脂肪性肝病的關系 方法： 為研究血清生長激素(GH)與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的關系,我們進行了一項大規(guī)模的普通人群的橫斷面研究。排除了：1)過量酒精攝入(男大于140g每周,女大于70g每周)。2)具有病毒性肝炎、自身免疫性肝病或其他肝病病史。3)服用降血壓藥物、糖尿病藥物,降脂藥物者。總共納入了7146例符合標準的體檢人群(男4622人,女2524人)。通過比較NAFLD人群與對照人群血清生長激素水平及其他危險因素的差異,并比較不同生長激素水平人群NAFLD患病率的差異,同時對生長激素和代謝綜合征的危險因素進行相關性分析,以及對NAFLD危險因素進行多因素分析,以探索血清生長激素與NAFLD之間的聯(lián)系。 結果： 在納入研究的7146例研究對象中,1667例被診斷為NAFLD,另外5479例作為對照組。NAFLD組平均年齡大于對照組(P0.01).NAFLD組大多數(shù)的代謝指標(包括腰圍,舒張壓,甘油三酯,總膽固醇,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白及空腹血糖)均較對照組更加紊亂。同時,NAFLD的ALT,GGT也高于對照組,而NAFLD組的血清GH水平低于對照組(P0.01)。在對GH水平和代謝綜合征的組分(腰圍、收縮壓、舒張壓、甘油三脂、空腹血糖)進行相關性分析發(fā)現(xiàn),二者之間具有負相關性。進一步采用逐步多元logistic回歸分析GH和NAFLD的關系。最終發(fā)現(xiàn)其中7個變量(年齡、體重指數(shù)、腰圍、ALT、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖)與NAFLD正相關,而高密度脂蛋白、GH與NAFLD負相關。根據(jù)GH水平進行而二分類(分為GH0.07ng/ml和GH≥0.07ng/ml),結果發(fā)現(xiàn)在低GH水平人群中,具有高的NAFLD患病率(28.8%vs17.2%)。同樣的,在低GH水平的人群中,代謝綜合征及其相關組分的患病率也較高。 結論： 在該大規(guī)模橫斷面研究中,我們發(fā)現(xiàn)生長激素水平低下和NAFLD具有密切聯(lián)系,提示生長激素可能在診斷和治療NAFLD中具有潛在的作用。 第二部分甲狀腺功能變化與非酒精性脂肪性肝病的相關性：橫斷面研究 方法： 為研究老年中國人群中的甲狀腺功能與非酒精性脂肪性肝病的關系。我們進行了一項橫斷面研究,研究對象為鎮(zhèn)海煉化醫(yī)院參加體檢的878名甲狀腺功能正常老年人群。本研究的排除標準為：1)飲酒折合酒精量140g/周的男性和70g/周的女性(n=96)。2)具有病毒性肝炎病史,自身免疫性肝炎或其他形式的慢性肝病病史(n=157)；3)既往有甲狀腺疾病史,包括甲狀腺功能亢進,甲狀腺功能低下或任何原因所致的甲狀腺激素替代治療者,或具有甲狀腺功能異常(定義為促甲狀腺激素(TSH)4.5mIU/L或0.5mIU/L和/或游離甲狀腺素(FT4)14.41pmol/L,或7.85pmol/L(n=138))。最后總共納入符合條件的878例(男555例,女323例,平均年齡71.7±4.1歲)。本研究采用調(diào)查表詢問一般情況,體檢測定身高、體重、腰圍(WC),血壓(收縮壓SBP,舒張壓DBP)；計算體重指數(shù)(BMI)=體重/(身高×身高)�？崭钩檠蠓蛛x血清測定生化指標：ALT, AST,谷氨酰氨轉肽酶(GGT),甘油三酯(TG),總膽固醇(TC),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c),低密度脂蛋白(LDL-c),肌酐(Cr),血尿素氮(BUN),血尿酸(SUA)和空腹血糖(FPG)。并測定甲狀腺功能：FT4、FT3、TSH。采用彩超評測肝臟脂肪變性,代謝綜合征診斷根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)關于代謝綜合征定義的全球共識。 結果： 1.878名納入的研究人群中,227(25.85%)符合NAFLD的診斷標準。NAFLD組具有高的BMI,腰圍,收縮壓,舒張壓,谷氨酰轉肽酶,TG,FPG,SUA水平以及低的HDL-c水平。同時,NAFLD組具有高的代謝綜合征患病率。NAFLD人群和非NAFLD人群相比較,TSH水平顯著升高,而FT4水平顯著降低。 2.將所有人群的變量根據(jù)甲狀腺功能的四分位區(qū)間進行分類。對NAFLD在不同的TSH,FT4和FT3四分位區(qū)間的患病率進行了分析。結果顯示：隨著血清FT4水平升高,NAFLD患病率具有下降趨勢；隨著TSH水平的升高,NAFLD的患病率有升高趨勢；在矯正了年齡,性別和吸煙狀態(tài)后,該趨勢仍具有顯著性。然而,對于FT3而言,這種趨勢卻沒有統(tǒng)計學意義。 3.我們分析了甲狀腺功能和代謝綜合征的組分之間的關系(矯正了年齡,性別和吸煙狀態(tài))。結果顯示血清FT4水平和代謝綜合征的組分肥胖,血脂紊亂和高尿酸血癥呈負相關,這些組分包括BMI,WC,TG和SUA。我們分析同時也顯示血清TSH水平和TG、SUA水平呈正相關,和HDL-c水平呈負相關。 4.采用逐步法logistic回歸分析分析NAFLD的危險因素。我們以是否患有NAFLD作為應變量,其余19個變量包括年齡、性別、代謝綜合征狀態(tài)、吸煙狀態(tài),BMI,WC,SBP,DBP,TC,TG,HDL-c,LDL-c,BUN,Cr,FPG, SUA,TSH,FT4和FT3納入方程�；貧w結果顯示最終年齡,BMI,WC,TG, Cr, FPG, SUA和FT4仍位于方程。值得提出的是,本研究發(fā)現(xiàn)血清FT4水平和NAFLD的危險因素顯著相關(OR:0.847,95%Cl:0.743-0.966;P=0.013). 結論： 1. NAFLD人群和非NAFLD人群相比較,具有更加顯著的甲狀腺功能的異常。2.低的FT4水平比高FT4水平人群更加易于患NAFLD,而高的TSH水平人群比低TSH水平人群更加易于患NAFLD. 3.甲狀腺功能和代謝綜合征具有密切聯(lián)系,間接提示甲狀腺功能可能是NAFLD發(fā)病的一種重要因素。 4.血清FT4水平和NAFLD的危險因素顯著相關。總之,本研究結果揭示在老年人群中,甲狀腺功能即便在參考范圍之間的變化,也和NAFLD具有密切關系。進一步研究甲狀腺激素在NAFLD中的作用可能對闡明NAFLD的發(fā)病機制具有幫助,同時也為NAFLD的診斷和預防提供潛在靶點。 第三部分亞臨床甲狀腺功能減退癥與非酒精性脂肪性肝病的關系：前瞻性研究。 方法： 為研究亞臨床甲狀腺功能減退對NAFLD發(fā)生發(fā)展的影響,以期進一步明確甲狀腺功能變化與NAFLD的聯(lián)系。我們進行了一項前瞻性研究。本研究初始時納入2006年1月-12月于寧波鎮(zhèn)海煉化醫(yī)院參加年度健康體檢的所有中國石化鎮(zhèn)海煉化分公司員工,根據(jù)甲狀腺功能檢查結果,篩選出血清促甲狀腺激素(TSH)4.5mIU/L且血清游離甲狀腺素(FT4)水平在正常范圍內(nèi)的亞臨床甲狀腺功能減退癥者,同時剔除符合以下任一標準的調(diào)查對象：(1)男性每周飲酒折合酒精量140克,女性每周飲酒折合酒精量70克；(2)具有明確的乙肝、丙肝等病毒性肝炎病史或自身免疫性肝病病史,有使用化療藥物等可能的肝毒性藥物病史；(3)目前正在服用降血壓、降血糖、調(diào)血脂或降尿酸藥物；(4)B超診斷為脂肪肝；(5)既往有甲狀腺疾病者。最終納入符合要求的亞臨床甲狀腺功能減退癥者327人,在同期的體檢人群中選取年齡、性別、體重指數(shù)配對的健康對照327人,健康對照的甲狀腺功能均在正常范圍,排除標準同亞臨床甲狀腺功能減退癥者。本研究采用調(diào)查表詢問一般情況,體檢測定身高、體重、腰圍,血壓；計算體重指數(shù)(BMI)=體重/(身高×身高)�？崭钩檠蠓蛛x血清測定生化指標,并測定甲狀腺功能：FT4、FT3、TSH。采用彩超評測肝臟脂肪變性,代謝綜合征診斷參照亞太地區(qū)非酒精性脂肪性肝病協(xié)作組(Asia-Pacific Working Party on NAFLD)提出的針對亞太地區(qū)人群的代謝綜合征定義。所有入選對象每年隨訪一次,隨訪方法同初始方法。 結果： 1.亞臨床甲狀腺功能減退癥患者組男性145人、女性182人,平均年齡分別為44.864±15.55歲和49.46±12.33歲。比較亞臨床甲狀腺功能減退癥患者組和健康對照組臨床資料結果顯示,亞臨床甲狀腺功能減退癥患者組血清TSH水平和甘油三脂水平顯著高于健康對照組,而血清FT4水平顯著低于健康對照組(均P0.05),兩組對象基線的年齡、性別、腹圍、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血清轉氨酶、血清總膽固醇、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、肌酐、尿素氮、尿酸等指標無顯著性差異。 2.對654例研究對象中位隨訪4.92年,共98位研究對象在隨訪過程中被檢出新患NAFLD.新患NAFLD的研究對象基線年齡、體重指數(shù)、腹圍、收縮壓、舒張壓、血清肝酶、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、空腹血糖、尿酸等指標顯著高于未患NAFLD組；而血清HDL-C顯著低于未患NAFLD組。 3.共有63例亞臨床甲狀腺功能減退癥患者組研究對象在隨訪過程中被檢出新患NAFLD,而健康對照組有35例研究對象在隨訪過程中被檢出新患NAFLD.和健康對照組比較,亞臨床甲狀腺功能減退癥患者組NAFLD發(fā)病率顯著升高(分別為38.3/1000人年和21.8/1000人年,P0.05)。 4.所有亞臨床甲狀腺功能減退癥患者根據(jù)基線TSH水平分為輕度、中度和重度TSH升高組。比較發(fā)現(xiàn),基線TSH水平與NAFLD發(fā)病率正相關,其中TSH正常組、輕度升高組、中度升高組和重度升高組的NAFLD發(fā)病率分別為21.8/1000人年、34.2/1000人年、48.3/1000人年和52.5/1000人年(趨勢檢驗,P0.05)。 5.我們采用Cox比例風險模型對NAFLD發(fā)病危險因素進行了分析。結果發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退顯著增加NAFLD發(fā)病風險(HR=1.77;95%CI1.17-2.67;P=0.007)。代謝綜合征是影響NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要因素,為了排除代謝綜合征的影響,我們將腹圍、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、HDL-C、空腹血糖等代謝綜合征相關指標納入Cox比例風險模型,結果顯示,矯正代謝綜合征相關因素后,亞臨床甲狀腺功能減退仍然是NAFLD發(fā)病風險的獨立影響因素(HR=2.03;95%CI1.30-3.17; P=0.002). 結論： 1.相對于健康對照人群,亞臨床甲狀腺功能減退癥患者更易新患NAFLD. 2.基線血清TSH水平較高的研究對象,在隨訪過程中新發(fā)NAFLD的概率顯著增加。 3.危險因素分析提示亞臨床甲狀腺功能減退是影響NAFLD發(fā)病的重要因素。總之,本研究結果揭示亞臨床甲狀腺功能減退是NAFLD發(fā)病風險的獨立影響因素,提示甲狀腺功能異�？赡苁荖AFLD發(fā)病的重要因素。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R575.5;R589

【參考文獻】

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本文編號：1651321