發(fā)布時間：2018-02-08 14:13

  本文關(guān)鍵詞： 慢性乙型肝炎 乙型肝炎病毒e抗原 核苷(酸)類似物 復(fù)發(fā) 停藥后療效持久性 影響因素　出處：《山東大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：自2000年以來有關(guān)國家和地區(qū)根據(jù)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、新藥的上市和參考全球最新循證醫(yī)學(xué)的證據(jù),分別制訂了慢性乙型肝炎防治指南或共識,并不斷更新。我國2010年更新的慢性乙型肝炎防治指南指出慢性乙型肝炎的治療需要最大限度地長期抑制乙型肝炎病毒(HBV),其抗病毒治療長期性是由HBV和疾病的特點所決定,患者隨意停藥可帶來較為嚴(yán)重的臨床后果。但是強調(diào)不能自行停藥和長期治療,并不意味著患者沒有停藥的機會,停藥是患者的治療需求。有調(diào)查顯示：愿意接受長時間抗病毒治療的患者比例低、長期治療的經(jīng)濟壓力大、依從性差�？笻BV治療屬病因治療,應(yīng)該存在有限療程的特點和停藥的可能性,故美國肝病學(xué)會(AASLD)、歐洲肝病學(xué)會(EASL)和亞太肝病學(xué)會(APASL)以及我國的肝病專家分別對核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程進(jìn)行了規(guī)定。國內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南雖然對核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎提出了治療終點、規(guī)定了停藥標(biāo)準(zhǔn),如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的基本停藥原則是實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換且必須繼續(xù)鞏固治療,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)是實現(xiàn)HBsAg消失或達(dá)到一定的治療時間,這為臨床實踐提供了參考；但針對國內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南規(guī)定的停藥標(biāo)準(zhǔn),循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)尚不足。同時,我們在臨床工作中也還發(fā)現(xiàn)部分接受核苷(酸)類似物治療的HBeAg P日性慢性乙型肝炎患者,采用美國FDA批準(zhǔn)的雅培(Abbott)公司生產(chǎn)HBV血清標(biāo)志物(HBVM)定量檢測方法,HBeAg已消失(甚至HBsAg消失),而抗-HBe遲遲不能出現(xiàn)。對這類患者的停藥,國內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南均未涉及,能否停藥缺乏循證醫(yī)學(xué)的資料,也有進(jìn)行探索性研究的必要。 為了提高核苷(酸)類似物抗病毒藥物的治療效果、減少停藥后的病情復(fù)發(fā)、指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥和為國內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南的有關(guān)核苷(酸)類似物治療療程提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。自2001年以來,我們采用前瞻性研究對達(dá)到一定停藥標(biāo)準(zhǔn)(參閱AASLD、EASL、APASL和我國慢性乙型肝炎防治指南)的HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者停藥后的療效持久性進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪研究并探討了影響因素。 研究方法 一、研究對象 本前瞻性研究隊列共納入279例應(yīng)用核苷(酸)類似物停藥的慢性乙型肝炎患者。①HBeAg轉(zhuǎn)換組入組118例,男82例,女36例,中位年齡23(5-52)歲；其中,拉米夫定90例、阿德福韋酯13例、替比夫定13例、恩替卡韋2例。停藥標(biāo)準(zhǔn)為總療程≥18個月,HBV-DNA103copies/ml、ALT復(fù)常和HBeAg血清轉(zhuǎn)換≥6個月。②HBeAg消失組入組78例,男53例,女25例,年齡31(15～70)歲；其中,拉米夫定55例、阿德福韋酯14例、替比夫定6例、恩替卡韋3例。停藥標(biāo)準(zhǔn)為總療程≥18個月,HBV-DNA103copies/ml、ALT復(fù)常和IHBeAg消失≥6個月。③HBeAg陰性組入組83例,男67例,女16例,年齡34(6-65)歲；其中,拉米夫定67例、阿德福韋酯14例、恩替卡韋2例。藥標(biāo)準(zhǔn)為總療程≥24月,HBV-DNA103copies/ml、ALT復(fù)常達(dá)18個月以上。 對拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)的其中24例慢性乙型肝炎患者,再次拉米夫定進(jìn)行再治療：并將既往研究隊列匹配均衡的112例單一拉米夫定初治患者作為歷史對照,進(jìn)行M204I/V(YMDD)變異發(fā)生率的比較。 二、檢測指標(biāo)及隨訪觀察 (一)HBV-DNA定量檢測：采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法,試劑由深圳匹基生物工程股份有限公司提供,檢測下限為103拷貝/ml,儀器為美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司產(chǎn)ABi7000實時PCR擴增儀。 (二)HBV血清標(biāo)志物(hepatitis B virus marker, HBVM)定量檢測：采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫技術(shù)(chemiluminescent microparticle immunoassay,CMIA),應(yīng)用美國雅培(Abbott)公司生產(chǎn)ARCHITECT i2000型免疫分析儀及原裝試劑。HBeAg≤10S/CO為陰性,抗-HBe≤1.0S/CO為陽性。本研究對HBeAg陽性患者,將HBeAg陰性、抗-HBe0.5S/CO定義為HBeAg血清轉(zhuǎn)換,將HBeAg陰性、抗-HBe陰性或≥0.5S/CO定義為HBeAg消失。 (三)HBV基因耐藥M204I/V(YMDD)檢測：采用巢式聚合酶鏈反應(yīng)—限制性片段長度多態(tài)技術(shù)(nt-PCR-RFLP)。 (四)核苷(酸)類似物抗病毒藥物停藥后的隨訪觀察：于停藥后1、2、3、4、6、9和12個月,此后每6個月分別進(jìn)行肝功能、HBV-DNA定量檢測；若復(fù)發(fā)則檢測HBVM定量,未復(fù)發(fā)者則每12個月檢測HBVM定量。在隨訪觀察中,若HBV-DNA≥104copies/ml和／或ALT復(fù)升,2周內(nèi)復(fù)查仍HBV-DNA≥104copies/ml則為復(fù)發(fā),即研究終點；未復(fù)發(fā)者隨訪時間均≥12個月,最后一次隨訪作為研究終點。 (五)拉米夫定停藥復(fù)發(fā)后再治療的患者,每3個月檢測肝功指標(biāo)、HBV-DNA定量,隨訪觀察達(dá)2年。若HBV-DNA103copies/ml后,再次HBV-DNA≥104copies/ml;或持續(xù)HBV-DNA≥T04copies/ml超過6個月則檢測M204I/V(YMDD)變異。出現(xiàn)M204I/V(YMDD)變異即為研究終點。 三、統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS for windows13.0統(tǒng)計軟件整理、分析數(shù)據(jù)。計量資料服從正態(tài)分布的采用t檢驗或方差分析；不服從正態(tài)分布的采用采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用x2檢驗或Fisher'確切概率法。累計復(fù)發(fā)率和M204I/V(YMDD)變異發(fā)生率的計算采用乘積限法(Kaplan-Meier法),累計復(fù)發(fā)率和累積變異率的比較采用時序檢驗(Log-rank test);影響停藥后療效持久性的相關(guān)多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型(Proportional Hazard Model). P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果 一、各組慢性乙型肝炎患者用藥時間和停藥后隨訪時間 HBeAg轉(zhuǎn)換組、HBeAg消失組和HBeAg陰性組的用藥中位時間分別為28.5(18～99)、42(18～108)和30(24～87)個月,HBeAg消失組用藥時間最長。停藥后隨訪的中位時間(不包括復(fù)發(fā)者)在HBeAg轉(zhuǎn)換組、HBeAg消失組和HBeAg陰性組分別為48(12-144)、48(12-129)和60(12-144)個月。 二、各組慢性乙型肝炎患者停藥后累計復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)病例的復(fù)發(fā)時間 停藥后HBeAg轉(zhuǎn)換組、HBeAg消失組和HBeAg陰性組累計復(fù)發(fā)率分別為1年(12個月)時16.9%、39.7%和47.0%,3年(36個月)時18.8%、43.0%和54.1%,5年(60個月)時24.1%、43.0%和61.1%,10年(120個月)為24.1%、43.0%和64.3%。HBeAg陰性組累計復(fù)發(fā)率最高,IHBeAg消失組次之,HBeAg轉(zhuǎn)換組最低,時序檢驗(Log-rank test) x2=30.133,P0.001。 HBeAg轉(zhuǎn)換組在停藥后隨訪期間,共復(fù)發(fā)25例。從停藥第2個月開始出現(xiàn)復(fù)發(fā),最長的復(fù)發(fā)時間為60個月(5年)。在停藥后3、6、12和24個月時,累計復(fù)發(fā)病例分別占總復(fù)發(fā)病例數(shù)的44.4%(11例)、60.0%(15例)、80.0%(20例)和88.0%(22例)。 HBeAg消失組在停藥后隨訪期間,共復(fù)發(fā)33例。從第1個月開始出現(xiàn)復(fù)發(fā),最長的復(fù)發(fā)時間為36個月(3年)。1在停藥后3、6、12和24個月時,累計復(fù)發(fā)病例分別占總復(fù)發(fā)病例數(shù)的69.7%(23例)、84.8%(28例)、93.9%(31例)和96.7%(32例)。 HBeAg陰性組慢性乙型肝炎停藥后隨訪期間共復(fù)發(fā)49例,在第1個月即有8例復(fù)發(fā),最長的復(fù)發(fā)時間為96個月(8年)。在停藥后3、6、12和24個月時,累計復(fù)發(fā)病例分別占總復(fù)發(fā)病例數(shù)的46.9%(23例)、53.1%(26例)、79.6%(39例)和87.6%(43例)。 三、核苷(酸)類似物抗病毒藥物停藥后持久性的相關(guān)因素分析 (一)停藥后療效持久性的相關(guān)單因素分析 對HBeAg陽性組停藥時的年齡等12個因素進(jìn)行單因素分析,結(jié)果顯示,HBeAg轉(zhuǎn)換組停藥時的年齡(t=4.25l,P0.001)和用藥時間(z=2.257,P=0.024)在復(fù)發(fā)組和持續(xù)有效組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。HBeAg消失組僅停藥時的年齡在復(fù)發(fā)組和持續(xù)有效組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.208,P=0.030)： 對HBeAg陰性組停藥時的年齡等11個因素進(jìn)行單因素分析,僅HBV-DNA消失時間在復(fù)發(fā)組和持續(xù)有效組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(z=2.257,P=0.024)。停藥時的年齡在持續(xù)有效組為30.4±13.4歲低于復(fù)發(fā)組的35.0±11.2歲；但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.679,P=0.092)。 (二)停藥后療效持久性的相關(guān)多因素分析 將118HBeAg轉(zhuǎn)換組慢性乙肝的停藥時年齡、性別、用藥時間,治療基線時的ALT水平、AST水平、LgHBVDNA定量值、HBV-DNA消失時間、HBVDNA消失持續(xù)時間、HBeAg轉(zhuǎn)換持續(xù)時間、既往抗病毒治療史、抗病毒藥物和乙肝家族史共12個因素納入Cox-險比例回歸模型進(jìn)行多因素分析,得最優(yōu)回歸模型。結(jié)果表明,停藥時的年齡與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān),回歸系數(shù)B為0.080,其95%可信區(qū)間為1.045-1.124；用藥時間與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān),回歸系數(shù)B為-0.098,其95%可信區(qū)間為0.833-0.988。 將78例HBeAg消失組慢性乙肝的停藥時年齡等共12個因素納入Cox風(fēng)險比例回歸模型進(jìn)行多因素分析,得最優(yōu)回歸模型。結(jié)果表明,停藥時的年齡與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān),回歸系數(shù)B為0.034,其95%可信區(qū)間為1.0055-1.066。 將83HBeAgl陰性慢性乙肝的停藥時年齡、性別、用藥時間,治療基線時的ALT水平、AST水平、LgHBVDNA定量值、HBV-DNA消失時間、HBVDNA消失持續(xù)時間、既往抗病毒治療史、抗病毒藥物和乙肝家族史共11個因素納入Cox風(fēng)險比例回歸模型進(jìn)行多因素分析,得最優(yōu)回歸模型。結(jié)果表明,停藥時的年齡與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān),回歸系數(shù)B為0.029,其95%可信區(qū)間為1.003-1.056；HBVDNA陰轉(zhuǎn)發(fā)生的時間與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān),回歸系數(shù)B為0.087,其95%可信區(qū)間為0.833-0.988。 四、影響核苷(酸)類似物抗病毒藥物停藥后持久性因素的分層分析 三組病例單因素和多因素分析均證明,停藥時的年齡等因素是停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素,對停藥時年齡進(jìn)行分層為≤20歲、21-30歲、21-30歲和40歲4組。 HBeAg轉(zhuǎn)換組隨停藥時年齡的增大,停藥后累計復(fù)發(fā)率升高,尤其30歲以上年齡組累計復(fù)發(fā)率升高明顯,停藥后5年(60個月)累計復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上,而30歲及以下年齡組累計復(fù)發(fā)率較低,停藥后5年的累計復(fù)發(fā)率僅為10%左右。通過運用受試者工作特征曲線(ROC),計算ROC曲線下的面積(area under the ROC curve, AUC)來決定最佳年齡臨界點。當(dāng)年齡的臨界點(cut-off值)為30.5歲時,ROC曲線下面積最大為0.77,得出30歲可作為最佳年齡分界線。將30歲作為年齡分界線分為2組計算停藥后累計復(fù)發(fā)率,30歲年齡組累計復(fù)發(fā)率高,停藥后1、2-3、4和5年累計復(fù)發(fā)率分別約為35%、40%、450%0和55%；而30則歲累計復(fù)發(fā)率約10%。 HBeAg消失組同樣隨停藥時年齡的增大,停藥后累計復(fù)發(fā)率升高,尤其40歲以上年齡組累計復(fù)發(fā)率高,停藥后6個月累計復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上。通過運用ROC,計算AUC。當(dāng)年齡的臨界點(cut-off值)為26.5歲時,ROC曲線下面積最大為0.62,得出26歲可作為最佳年齡分界線。將26歲作為年齡分界線分為2組,計算停藥后累計復(fù)發(fā)率,結(jié)果顯示,26歲年齡組累計復(fù)發(fā)率高,停藥后1年累計復(fù)發(fā)率接近50%,3年后未見復(fù)發(fā)。≤26歲年齡組累計復(fù)發(fā)率較低,停藥后1年累計復(fù)發(fā)率約為25%,1年后未見復(fù)發(fā)。 HBeAg陰性組結(jié)果顯示,21歲以上年齡組累計復(fù)發(fā)率均高。當(dāng)年齡的臨界點(cut-off值)為20.5歲時,ROC曲線下面積最大為0.59,得出20歲可作為最佳年齡分界線。將20歲作為年齡分界線分為2組,計算停藥后累計復(fù)發(fā)率,結(jié)果顯示,雖HBeAg陰性組停藥后累計復(fù)發(fā)率高；但≤20歲年齡組累計復(fù)發(fā)率較低,停藥后1年累計復(fù)發(fā)率低于30%,1年后未見復(fù)發(fā)。而20歲年齡組累計復(fù)發(fā)率高,停藥后1年累計復(fù)發(fā)率51%,停藥后2-3年接近60%,4年以上累計復(fù)發(fā)率約為70%,8年后未見復(fù)發(fā)。 五、治療和停藥隨訪中HBsAg消失和HBsAg血清轉(zhuǎn)換的情況 停藥時,HBsAg消失有9例,在HBeAg轉(zhuǎn)換組、消失組和HBeAg陰性組分別有3例、4例和2例；其中HBsAg血清轉(zhuǎn)換有3例,在HBeAg轉(zhuǎn)換組、消失組和HBeAg陰性組分別有1例、1例和1例。 在停藥隨訪中,HBsAg消失累積至29例,在HBeAg轉(zhuǎn)換組、消失組和HBeAg陰性組分別有9例、10例和10例,其中HBsAg血清轉(zhuǎn)換已累積至19例,為HBeAg轉(zhuǎn)換組7例、消失組6例、HBeAg陰性組6例。治療和停藥隨訪中出現(xiàn)HBsAg消失的患者未見停藥復(fù)發(fā)現(xiàn)象。 六、24例拉米夫定停藥復(fù)發(fā)再治療慢性乙型肝炎患者與作為歷史對照的112例初治患者的M204I/V(YMDD)變異累計發(fā)生率,在用藥后1年和2年分別為45.8%、17.9%和50.0%、32.6%。停藥復(fù)發(fā)再治療慢性乙型肝炎患者的M204I/V(YMDD)變異累計發(fā)生率高于初治患者(P=0.017)。 結(jié)論及意義 一、各組慢性乙型肝炎患者停藥后累計復(fù)發(fā)率不同。HBeAg陰性組累計復(fù)發(fā)率最高,HBeAg消失組次之,HBeAg轉(zhuǎn)換組最低,停藥l0年的累計復(fù)發(fā)率分別為24.3%、43.0%和64.1%。 二、各組慢性乙型肝炎患者復(fù)發(fā)病例的復(fù)發(fā)時間各有特點,應(yīng)在停藥后隨訪中加以注意。HBeAg轉(zhuǎn)換組復(fù)發(fā)出現(xiàn)于停藥后的2個月到60個月,5年后未見有復(fù)發(fā)；停藥3-6個月時,復(fù)發(fā)病例約占到45%-60.0%,停藥l-2年時,復(fù)發(fā)病例約占到80%-90.0%。HBeAg消失組復(fù)發(fā)出現(xiàn)于停藥后的1個月到36個月,3年后未見有復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)病例主要集中在停藥后1年內(nèi),停藥3個月時,復(fù)發(fā)病例就占到接近70.0%,停藥1年時,復(fù)發(fā)病例就占到接近94%。HBeAg陰性組停藥后復(fù)發(fā)出現(xiàn)早,第1個月就復(fù)發(fā)8例,占復(fù)發(fā)總病例的16.3%；停藥3-6個月時,復(fù)發(fā)病例占到50.0%左右；停藥后8年內(nèi)均有復(fù)發(fā)。 三、核苷(酸)類似物抗病毒藥物停藥后持久性的相關(guān)因素分析。 HBeAg陽性組單因素分析和多因素分析均表明停藥時的年齡和用藥時間與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān),是停藥后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。停藥時的年齡偏大和用藥時間短則復(fù)發(fā)率高,是停藥后復(fù)發(fā)的高危因素。 HBeAg消失組單因素分析和多因素分析均表明停藥時的年齡與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān),是停藥后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。停藥時的年齡偏大則復(fù)發(fā)率高,是停藥后復(fù)發(fā)的高危因素。 HBeAg陰性組多因素分析表明停藥時的年齡和HBVDNA陰轉(zhuǎn)發(fā)生的時間與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān),是停藥后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。停藥時的年齡偏大和服用核苷(酸)類抗病毒藥物后HV-DNA消失晚則復(fù)發(fā)率高,是停藥后復(fù)發(fā)的高危因素。 四、停藥時年齡作為影響核苷(酸)類似物抗病毒藥物停藥后持久性的獨立預(yù)測因素,通過運用ROC計算AUC得出的年齡臨界點。 HBeAg轉(zhuǎn)換組將30歲作為最佳年齡年齡分界線,30歲年齡組累計復(fù)發(fā)率高,停藥后1、2-3、4和5年累計復(fù)發(fā)率分別約為35%、40%、45%和55%；而30則歲累計復(fù)發(fā)率約10%。核苷(酸)類似物抗病毒藥物停藥時,一定要考慮到年齡因素,年齡大于30歲停藥要慎重,應(yīng)適當(dāng)延長療程。 HBeAg消失組將26歲作為年齡分界線,26歲年齡組累計復(fù)發(fā)率高,停藥后1年累計復(fù)發(fā)率接近50%,3年后未見復(fù)發(fā)�！�26歲年齡組累計復(fù)發(fā)率較低,停藥后1年累計復(fù)發(fā)率約為25%,1年后未見復(fù)發(fā)。年齡小于26歲,如患者有停藥的意愿,可考慮停藥并注意隨訪。 HBeAg陰性組將20歲可作為年齡分界線,≤20歲年齡組累計復(fù)發(fā)率較低,停藥后1年累計復(fù)發(fā)率低于30%,1年后未見復(fù)發(fā)。而20歲年齡組累計復(fù)發(fā)率高,停藥后1年累計復(fù)發(fā)率51%,停藥后2～3年接近60%,4年以上累計復(fù)發(fā)率約為70%。年齡小于20歲,如患者有停藥的意愿,可考慮停藥并注意密切隨訪。 五、治療和停藥隨訪中發(fā)生HBsAg消失的患者未見停藥復(fù)發(fā)現(xiàn)象。對于高停藥復(fù)發(fā)率的]HBeAg陰性和年齡偏大的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,可考慮HBsAg肖失再停藥。 六、慢性乙型肝炎患者停藥復(fù)發(fā)后再次拉米夫定單藥治療時仍有效；但耐藥變異發(fā)生率明顯高于初治患者。故對拉米夫定停藥復(fù)發(fā)后再次治療時,應(yīng)選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物或干擾素類抗病毒藥物。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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2 拉米夫定臨床應(yīng)用專家組;2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識[J];中華肝臟病雜志;2004年07期

3 王磊,閆杰,張照華,王晶波,杜以真,李曉迎,王耀宗;拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者YMDD變異及影響因素的研究[J];中華肝臟病雜志;2004年10期

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本文編號：1495630