本文關(guān)鍵詞：鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍黏膜愈合質(zhì)量的臨床研究

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【摘要】：研究背景胃潰瘍(gastric ulcer, GU)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)病、多發(fā)病,當(dāng)黏膜損傷超過(guò)黏膜肌層進(jìn)而形成慢性潰瘍,與酸分泌相關(guān)的消化性潰瘍疾病。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)周期性、節(jié)律性上腹疼痛,可伴有反酸、噯氣、食欲不振、餐后飽脹不適感,容易并發(fā)出血、穿孔,甚至癌變等潰瘍相關(guān)并發(fā)癥,嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。GU發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明,目前認(rèn)為主要是胃黏膜的防御因子和攻擊因子平衡被破壞所造成。近年來(lái),隨著幽門(mén)螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)根除治療與質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)的廣泛應(yīng)用,臨床上潰瘍的治愈率已得到很大提高,盡管其近期愈合率達(dá)95%,但潰瘍病的復(fù)發(fā)仍是有待解決的一項(xiàng)難題。有研究表明復(fù)發(fā)的部位多位于原潰瘍或鄰近部位。有文獻(xiàn)報(bào)道停藥后1年內(nèi)潰瘍復(fù)發(fā)率達(dá)60%～80%,盡管應(yīng)用PPI及聯(lián)合H.pylori根除治療,停藥1年后復(fù)發(fā)率仍達(dá)20%～30%。姒健敏等進(jìn)行的一項(xiàng)消化性潰瘍治療的隨訪(fǎng)研究表明11年內(nèi)其復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上。1991年Tarnawski[6]首次提出了關(guān)于潰瘍愈合質(zhì)量(quality of ulcer healing, QOUH)這一概念,認(rèn)為潰瘍愈合不僅要求損傷黏膜上皮大體上的痊愈,更需要黏膜層、黏膜下層組織結(jié)構(gòu)及功能的完全愈合,潰瘍復(fù)發(fā)與QOUH密切相關(guān)。潰瘍愈合的初期,在普通白光內(nèi)鏡下觀察,雖上皮完整,但實(shí)際上仍存在許多病理改變、組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的異常,這些病理改變和異常降低了黏膜屏障對(duì)胃黏膜的防御能力,構(gòu)成潰瘍易復(fù)發(fā)的病理基礎(chǔ)。因此GU的治療不僅需要修復(fù)損傷的黏膜,更應(yīng)追求愈合質(zhì)量,使黏膜和黏膜下層在組織結(jié)構(gòu)及功能上獲得痊愈,以期降低復(fù)發(fā)率。由此可見(jiàn),評(píng)價(jià)QOUH,不應(yīng)僅局限于普通白光內(nèi)鏡下淺表再生黏膜的觀察,需結(jié)合放大內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡對(duì)再生黏膜細(xì)微結(jié)構(gòu)的觀察,如胃小凹形態(tài)變化、微血管網(wǎng)形態(tài)變化,還應(yīng)重視黏膜層及黏膜下層組織結(jié)構(gòu)及功能成熟度的評(píng)價(jià)。GU愈合過(guò)程較為復(fù)雜,包括清除壞死物質(zhì)、新生血管生成、肉芽組織生長(zhǎng)、形成膠原纖維及瘢痕組織、上皮重構(gòu)等,同時(shí)伴隨著黏膜下微血管網(wǎng)的重建。目前GU的治療方案中,主要針對(duì)病因、癥狀及預(yù)防并發(fā)癥如出血、穿孔的治療,其中以應(yīng)用PPI及H.pylori的根除治療為主,可顯著提高臨床治愈率,但這并不能很好的降低潰瘍復(fù)發(fā)率。有研究表明近年來(lái)潰瘍復(fù)發(fā)率仍較高,Tamawski等認(rèn)為與QOUH高低密切相關(guān),異常的組織學(xué)超微結(jié)構(gòu)為潰瘍易復(fù)發(fā)的病理基礎(chǔ)。埃索美拉唑,是目前已廣泛應(yīng)用于臨床的壁細(xì)胞質(zhì)子泵的特異性抑制劑。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體,為H+-K+-ATP酶抑制劑,具有特異性靶向抑制作用,能夠有效減少胃酸的分泌,代謝過(guò)程中較少受基因多態(tài)性的影響、個(gè)體差異小、作用持久,可維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24h,更徹底、更長(zhǎng)時(shí)間的抑制胃酸的分泌,加速潰瘍修復(fù)。但過(guò)度抑酸會(huì)造成消化不良、消化道細(xì)菌感染,誘發(fā)萎縮性胃炎,甚至胃癌,而且單用抑酸藥潰瘍易復(fù)發(fā)。鋁碳酸鎂片作為一種防御增強(qiáng)型抗酸抗膽汁胃黏膜保護(hù)劑,具有層狀網(wǎng)絡(luò)晶格結(jié)構(gòu),覆蓋在潰瘍部位,保護(hù)創(chuàng)面,提供HCO3-儲(chǔ)池,修補(bǔ)被破壞的黏液-碳酸氫鹽屏障,上調(diào)各種防御修復(fù)因子,促進(jìn)前列腺素生成,改善潰瘍部位黏膜血流,促進(jìn)代謝,增強(qiáng)黏膜修復(fù)作用。近年來(lái)已有基于鋁碳酸鎂片聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍愈合質(zhì)量的臨床研究,其愈合質(zhì)量是否優(yōu)于單用埃索美拉唑,目前缺乏人體的臨床研究及客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)。以往關(guān)于胃潰瘍愈合質(zhì)量的研究多基于普通白光內(nèi)鏡下淺表再生黏膜的觀察,往往忽視黏膜層及黏膜下層組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的改變,研究對(duì)象多集中在大鼠模型上。本研究針對(duì)以上背景的不足,收集了48例經(jīng)電子胃鏡確診為胃潰瘍活動(dòng)期患者的臨床資料及胃鏡結(jié)果,同時(shí)收集同期24例健康體檢者。目的探討鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍的黏膜愈合質(zhì)量。方法本研究為前瞻性試驗(yàn),共納入了2014年06月至2016年02月就診于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化內(nèi)科并經(jīng)電子胃鏡確診為胃潰瘍活動(dòng)期的患者48例,分為聯(lián)合用藥組與單藥組,每組各24例,其中聯(lián)合用藥組予口服鋁碳酸鎂片(1g每日3次)及埃索美拉唑(20mg每日2次),單藥組僅口服埃索美拉唑(20mg每日2次),總療程為8周。所有患者均接受H.pylori檢測(cè),檢測(cè)方法為電子胃鏡下快速尿素酶試驗(yàn)。H.pylori陽(yáng)性者予埃索美拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+克拉霉素根除治療14天。同期選取在年齡、性別與聯(lián)合用藥組、單藥組相匹配的健康體檢者24例作為正常對(duì)照組,正常對(duì)照組無(wú)需用藥。由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師先在普通白光內(nèi)鏡下觀察胃潰瘍淺表再生黏膜愈合情況,然后應(yīng)用窄帶成像技術(shù)(Narrow Band Imaging, NBI)放大內(nèi)鏡觀察再生黏膜胃小凹及黏膜下微血管網(wǎng)形態(tài)變化,并在根除H.pylori治療的基礎(chǔ)上,從再生黏膜組織結(jié)構(gòu)與功能成熟度上來(lái)探討鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療成人胃潰瘍的黏膜愈合質(zhì)量,以期為提高胃潰瘍愈合質(zhì)量提供更有效的治療,觀察正常對(duì)照組胃黏膜及胃潰瘍周邊黏膜表面胃小凹及微血管形態(tài),對(duì)比治療前后的變化,并分別取治療前后聯(lián)合用藥組與單藥組同一部位胃潰瘍周?chē)嘀行狞c(diǎn)約1-1.5cm處黏膜組織2-4塊及正常對(duì)照組胃黏膜組織,石蠟包埋后切片進(jìn)行Masson染色、免疫熒光雙染及放射性免疫組化染色。另各取一份標(biāo)本置-80℃保存,用于進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定(Enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)羥脯氨酸含量。應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,若服從正態(tài)分布,計(jì)量資料采用x±s表示,計(jì)數(shù)資料采用chi-square test,多組間比較采用ANOVA,組間多重比較方差齊采用LSD方法,方差不齊采用Dunnett'sT3方法；若不服從正態(tài)分布,采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn),組間多重比較采用All pairwise。 P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整項(xiàng)研究均在患者及家屬簽署知情同意書(shū)后進(jìn)行,并由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。結(jié)果三組患者胃黏膜觀察均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成,整個(gè)過(guò)程順利,聯(lián)合用藥及單藥組患者用藥期間無(wú)不良事件發(fā)生。(1)一般情況及H. pylori陽(yáng)性率比較：三組患者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05。聯(lián)合用藥組、單藥組治療前后H. pylori陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05。(2)內(nèi)鏡下再生黏膜愈合情況：聯(lián)合用藥組及單藥組潰瘍愈合總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05 (P=0.551) 。 NBI染色放大內(nèi)鏡下觀察各組胃黏膜胃小凹及黏膜下微血管網(wǎng)形態(tài)變化發(fā)現(xiàn)正常胃黏膜胃小凹形態(tài)多以A、B型為主,周?chē)h(huán)繞著豐富而規(guī)則的微血管網(wǎng)。治療后聯(lián)合用藥組、單藥組與正常對(duì)照組比較,胃小凹(A型+B型)所占比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,PA+B0.05,規(guī)則微血管網(wǎng)所占比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P規(guī)則0.05,聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組、正常對(duì)照組。(3)再生黏膜組織學(xué)成熟度：采用Masson染色及免疫熒光雙染分別分析膠原纖維沉積量、分型,發(fā)現(xiàn)正常情況下膠原纖維規(guī)律分布于胃黏膜層及黏膜下層,Masson染色中呈藍(lán)色分布。治療后聯(lián)合用藥組、單藥組膠原纖維沉積量與正常對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組(P0.05),聯(lián)合用藥組與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組collagen I/collagenIII比較正常對(duì)照組最高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組(P0.05),聯(lián)合用藥組與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05,P=0.512)。ELISA測(cè)定羥脯氨酸含量從而定量膠原纖維含量,發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照組與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組羥脯氨酸含量比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組(P0.05),與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05,P=0.674)。采用免疫組化染色法測(cè)定第八因子(FactorⅧ)表達(dá)水平,從而定量新生微血管數(shù)目,發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照組與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組FactorⅧ陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組、正常對(duì)照組(P0.05)。(4)再生黏膜功能成熟度：采用放射性免疫組化染色法測(cè)定轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-p1(Transforming growth factor betal, TGF-β1)表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照組與聯(lián)合用藥組、單藥組治療后TGF-β1積分光密度(Integrated optical density, IOD)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組(P0.05),與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍,可顯著改善再生黏膜下微血管網(wǎng)形態(tài),并通過(guò)促進(jìn)膠原纖維形成、新生血管生成、TGF-β1的高表達(dá),從組織結(jié)構(gòu)成熟度及功能成熟度來(lái)提高胃潰瘍的黏膜愈合質(zhì)量,優(yōu)于單用埃索美拉唑,值得臨床上廣泛應(yīng)用。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R573.1

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本文編號(hào)：1291579