本文關(guān)鍵詞：過氧化氫在肝硬化門靜脈高壓癥高動(dòng)力循環(huán)中的作用

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【摘要】：門靜脈高壓癥(portal hypertension,PHT)是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。其始動(dòng)因素是肝內(nèi)阻力增加,繼發(fā)因素是門靜脈系統(tǒng)的高血流量維持著門靜脈的高壓狀態(tài)。這進(jìn)一步導(dǎo)致門體側(cè)支循環(huán)廣泛形成,這些側(cè)支血管雖然在一定程度上減少了門靜脈血流,但由于內(nèi)臟血流量的增加,最終形成內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)。PHT時(shí)內(nèi)臟高血流動(dòng)力循環(huán)至少部分依賴血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)介導(dǎo)的血管增生。研究表明,應(yīng)用VEGF受體-2(VEGF receptor-2,VEGFR-2)阻滯劑能顯著抑制門靜脈部分結(jié)扎(partial portal vein ligation,PPVL)大鼠門體側(cè)支循環(huán)的建立,降低內(nèi)臟器官血流量,改善大鼠內(nèi)臟高動(dòng)力血流狀態(tài)。然而,PHT時(shí)調(diào)節(jié)VEGF介導(dǎo)的內(nèi)臟血管增生的機(jī)制仍不清楚。研究表明,過氧化氫(hydrogen peroxide,H2O2)參與調(diào)節(jié)VEGF介導(dǎo)的血管增生。我們前期研究也發(fā)現(xiàn),PHT大鼠體內(nèi)H2O2水平顯著高于正常對(duì)照組,降低體內(nèi)H2O2水平顯著改善PHT大鼠腸系膜微動(dòng)脈對(duì)縮血管物質(zhì)的低反應(yīng)性,緩解內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。并且,PHT時(shí)機(jī)體氧化應(yīng)激水平增高,活性氧(reactive oxygen species,ROS)如超氧陰離子(O2·-)產(chǎn)生顯著增加,NAD(P)H氧化酶抑制劑(apocynin)能顯著降低氧化應(yīng)激水平,減少門體分流,改善內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán),并下調(diào)腸系膜VEGF、VEGFR-2和血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1/CD31)蛋白表達(dá)。CD31是血管密度的標(biāo)志,其水平的下調(diào),也意味著經(jīng)apocynin處理后的PHT大鼠,其腸系膜血管增生受到顯著抑制。那么,H2O2作為另一種形式的ROS,其在PHT內(nèi)臟血管增生以及門體側(cè)支循環(huán)建立過程中的作用及機(jī)制值得進(jìn)一步探索。本研究采用CCL4誘導(dǎo)肝硬化大鼠模型,以H2O2為阻斷靶點(diǎn),觀測大鼠血流動(dòng)力學(xué)及VEGF等蛋白表達(dá)水平的變化,探討H2O2對(duì)PHT內(nèi)臟血管增生和側(cè)支循環(huán)建立的影響機(jī)制。第一部分:CCL4誘導(dǎo)肝硬化PHT大鼠模型的制備目的:注射CCL4油溶液誘導(dǎo)肝硬化PHT大鼠模型。方法:雄性SD大鼠簡單隨機(jī)分為正常對(duì)照組(N組)和肝硬化門靜脈高壓組(PHT組),PHT組背部皮下注射50%的ccl4油溶液,0.5ml/100g大鼠體重,每周注射兩次,連續(xù)16周,同時(shí)間斷飲用5%乙醇;n組以同樣的方式和劑量在背部皮下注射生理鹽水。16周后,測定門靜脈壓力(portalveinpressure,pp)、平均動(dòng)脈壓(meanarterialpressure,map)和心率(heartrate,hr);并進(jìn)行肝臟組織切片he染色。結(jié)果:(1)大體觀:pht組大鼠體重較n組大鼠低,精神不佳,毛發(fā)稀疏脫落,肝臟可見彌漫性結(jié)節(jié),質(zhì)地堅(jiān)韌,腹腔可見淡黃色腹水;(2)鏡下觀:pht組大鼠he切片可見肝臟原有結(jié)構(gòu)破壞,纖維廣泛增生包繞不規(guī)則再生的肝細(xì)胞,形成特征性的假小葉結(jié)構(gòu)。(3)pht大鼠map顯著低于n組大鼠(130.17±5.0vs107.86±10.17,p0.001);pht大鼠pp顯著高于n組大鼠(15.00±1.64vs6.04±0.5,p0.001);兩組大鼠心率無顯著變化。結(jié)論:ccl4誘導(dǎo)法能夠成功復(fù)制出肝硬化pht大鼠模型,且大鼠耐受性良好,無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。第二部分:檢測肝硬化pht大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并研究過氧化氫在pht大鼠血流動(dòng)力學(xué)中的作用目的:應(yīng)用非放射性彩色微球測定大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),研究過氧化氫對(duì)肝硬化pht大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。方法:不同組大鼠行股動(dòng)脈插管、左心室插管及門靜脈插管,運(yùn)用dye-trak彩色微球血流測量系統(tǒng)測定大鼠內(nèi)臟器官血流量,并通過公式計(jì)算其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。結(jié)果:pht組大鼠心指數(shù)(cardiacindex,ci)、門體分流率(portosystemiccollateralvessels,pss)、門靜脈血流量(portalvenousinflow,pvi)、肝內(nèi)阻力(intrahepaticresistance,ihr)顯著高于對(duì)照組大鼠;pht大鼠周圍總阻力(totalperiphericresistance,tpr)、內(nèi)臟動(dòng)脈阻力(splanchnicarteriolarresistance,sar)、側(cè)支血管阻力(portal-collateralresistance,pcr)顯著低于n組大鼠;其余指標(biāo)沒有顯著變化;經(jīng)過h2o2抑制劑處理后,pht大鼠pss、pvi、顯著下降,sar、pcr、門靜脈阻力(portalvenousresistance,pvr)顯著上升,其余指標(biāo)未見顯著變化。其中,h2o2抑制劑降低pvi,主要是因?yàn)橐种屏四c系膜及小腸的血流量。結(jié)論:非放射性彩色微球血流量測定系統(tǒng)穩(wěn)定可靠。肝硬化pht大鼠體內(nèi)呈現(xiàn)明顯高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài),h2o2參與肝硬化pht大鼠內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)的形成。第三部分:過氧化氫影響肝硬化PHT血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制目的:探討H2O2影響肝硬化PHT大鼠內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)的機(jī)制。方法:過氧化氫試劑盒測定比較大鼠內(nèi)臟器官的H2O2水平,蛋白免疫印跡法測定比較大鼠腸系膜及小腸VEGF、VEGFR-2和CD31蛋白水平。結(jié)果:PHT組大鼠胃、腸系膜、小腸及結(jié)腸的H2O2水平顯著高于對(duì)照組大鼠;PHT組大鼠腸系膜及小腸VEGF、VEGFR-2和CD31蛋白表達(dá)顯著高于對(duì)照組大鼠;H2O2抑制劑顯著降低PHT大鼠腸系膜和小腸H2O2水平,也降低了兩種器官內(nèi)VEGF、VEGFR-2和CD31蛋白含量。結(jié)論:H2O2參與肝硬化PHT時(shí)內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)形成的機(jī)制和VEGF介導(dǎo)的內(nèi)臟血管增生有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R575.2

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