發(fā)布時間：2017-11-05 22:35

  本文關鍵詞：基于系統(tǒng)藥理學方法的心胃同治分子機制研究

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【摘要】：心血管疾病和胃病是兩種不同的疾病,但它們在臨床上往往同時發(fā)生,具有很高的共發(fā)性�，F(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心血管疾病與胃病之間具有密切的病因?qū)W關系,但是這兩類疾病之間是如何聯(lián)系及其相關生物學基礎尚缺乏深入研究。通過對中醫(yī)藥治療這兩種疾病的應用研究,發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的草藥,往往也可以用來治療胃病,同時,治療心血管疾病的復方,也可以用來治療胃病。而用來治療胃病的草藥和復方往往也可以用來治療心血管疾病。心血管疾病和胃病相關聯(lián)的分子機制是什么?為什么同樣的中藥可以同時用來治療這兩種疾病呢?針對該科學問題,我們開展了系列研究,具體如下:一、從生物學角度,研究了心血管疾病(如冠心病、心力衰竭等31個不同類型)和胃病(如慢性胃炎等13個不同類型)相關聯(lián)的分子機制。首先,通過疾病蛋白-蛋白互作(PPI,Protein-Protein Interaction)網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn):1)與心血管疾病(31個不同類型)相關的基因共計288個,與胃病(13種不同類型)相關的基因有353個,兩類疾病所共有的基因有47個,如ACE(angiotensin I converting enzyme)同時與心力衰竭和胃癌相關。2)通過進一步基因功能富集分析發(fā)現(xiàn),心血管疾病和胃病相關的基因參與到相似或相同的生物進程中,如:細胞增殖、細胞凋亡、細胞壞死和對細胞外刺激的響應等。3)通過心肌病和胃炎相關micro RNA調(diào)控網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn),兩病共同相關的micro RNA主要集中在細菌響應、免疫、TNF信號轉(zhuǎn)導等進程中。以上結果揭示了兩類疾病之間有密切的生物學聯(lián)系。二、從治療角度,開展了中藥治療心血管疾病和胃病的作用機制研究。1)首先,系統(tǒng)分析了115味治療心血管疾病和163味治療胃病的草藥,Fisher檢驗表明心血管疾病和胃病的草藥具有顯著的相關性。2)隨后,統(tǒng)計了臨床所有的中成藥,發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的復方中有68.75%的草藥具有治療胃病的功能,而治療胃病的復方中有80.60%的心血管疾病草藥,該結果高度顯示了心血管疾病和胃病的治療上存在密切聯(lián)系。三、為了進一步揭示心胃同治的分子機制,選取一種治療慢性胃炎的經(jīng)典方—三合湯,開展了系統(tǒng)藥理學研究。1)通過ADME系統(tǒng)分析,獲得了三合湯中的59個潛在的活性分子構建的藥效分子群,比如如M01(木樨草素)、M02(槲皮素)、M03(異鼠李素)、M08(高良姜素)、M16(香附子烯)和M52(丹參酮IIA)等。2)通過基于系綜相似度方法(WES)的藥物打靶分析,發(fā)現(xiàn)了70個靶蛋白,其中同時與兩種疾病相關的靶標有9個:AR(雄激素受體)、ESR1(雌性激素受體)、ACHE(乙酰膽堿酯酶)、NR3C1(糖皮質(zhì)激素受體)、GLO1(乙二醛酶I)、MMP9(基質(zhì)金屬蛋白酶-9)、CYP2A6(細胞色素P450 2A6)、PLA2G2A(磷脂酶A2類IIA)和PLK2(Polo-樣激酶2)。3)通過靶標-通路網(wǎng)絡富集分析,發(fā)現(xiàn)該復方中的草藥活性分子作用于多個通路,包括:鈣離子信號通路、cGMP-PKG信號通路和血管平滑肌收縮等。4)通過組織器官特異性歸屬分析發(fā)現(xiàn),三合湯中活性分子作用靶標能夠靶向于心臟、胃、胸腺和全血等組織,從而達到心血管疾病和胃病的共同治療。5)網(wǎng)絡藥理學分析進一步表明了三合湯復方通過多靶標的協(xié)同作用,共同治療心血管疾病和胃病。6)通過大鼠心肌缺血和分子生物學實驗,發(fā)現(xiàn)三合湯復方顯著降低心肌細胞的病變程度,顯著升高血清中超氧化歧化酶(SOD)活性,明顯降低肌酸激酶(CK)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平,證明了其潛在生物學機制。綜上所述,本研究借助系統(tǒng)藥理學方法,揭示了心血管疾病和胃病相關聯(lián)的潛在分子生物學機制;同時通過對中藥復方的研究,闡明了中藥異病同治理論的潛在科學內(nèi)涵,為探索人類復雜疾病的治療提供了一種新的研究思路,對促進新藥開發(fā)有重要意義。
【學位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R54;R573

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