本文關(guān)鍵詞：基于系統(tǒng)藥理學(xué)方法的心胃同治分子機(jī)制研究

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【摘要】：心血管疾病和胃病是兩種不同的疾病,但它們?cè)谂R床上往往同時(shí)發(fā)生,具有很高的共發(fā)性。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心血管疾病與胃病之間具有密切的病因?qū)W關(guān)系,但是這兩類(lèi)疾病之間是如何聯(lián)系及其相關(guān)生物學(xué)基礎(chǔ)尚缺乏深入研究。通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療這兩種疾病的應(yīng)用研究,發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的草藥,往往也可以用來(lái)治療胃病,同時(shí),治療心血管疾病的復(fù)方,也可以用來(lái)治療胃病。而用來(lái)治療胃病的草藥和復(fù)方往往也可以用來(lái)治療心血管疾病。心血管疾病和胃病相關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制是什么?為什么同樣的中藥可以同時(shí)用來(lái)治療這兩種疾病呢?針對(duì)該科學(xué)問(wèn)題,我們開(kāi)展了系列研究,具體如下:一、從生物學(xué)角度,研究了心血管疾病(如冠心病、心力衰竭等31個(gè)不同類(lèi)型)和胃病(如慢性胃炎等13個(gè)不同類(lèi)型)相關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制。首先,通過(guò)疾病蛋白-蛋白互作(PPI,Protein-Protein Interaction)網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn):1)與心血管疾病(31個(gè)不同類(lèi)型)相關(guān)的基因共計(jì)288個(gè),與胃病(13種不同類(lèi)型)相關(guān)的基因有353個(gè),兩類(lèi)疾病所共有的基因有47個(gè),如ACE(angiotensin I converting enzyme)同時(shí)與心力衰竭和胃癌相關(guān)。2)通過(guò)進(jìn)一步基因功能富集分析發(fā)現(xiàn),心血管疾病和胃病相關(guān)的基因參與到相似或相同的生物進(jìn)程中,如:細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和對(duì)細(xì)胞外刺激的響應(yīng)等。3)通過(guò)心肌病和胃炎相關(guān)micro RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn),兩病共同相關(guān)的micro RNA主要集中在細(xì)菌響應(yīng)、免疫、TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等進(jìn)程中。以上結(jié)果揭示了兩類(lèi)疾病之間有密切的生物學(xué)聯(lián)系。二、從治療角度,開(kāi)展了中藥治療心血管疾病和胃病的作用機(jī)制研究。1)首先,系統(tǒng)分析了115味治療心血管疾病和163味治療胃病的草藥,Fisher檢驗(yàn)表明心血管疾病和胃病的草藥具有顯著的相關(guān)性。2)隨后,統(tǒng)計(jì)了臨床所有的中成藥,發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的復(fù)方中有68.75%的草藥具有治療胃病的功能,而治療胃病的復(fù)方中有80.60%的心血管疾病草藥,該結(jié)果高度顯示了心血管疾病和胃病的治療上存在密切聯(lián)系。三、為了進(jìn)一步揭示心胃同治的分子機(jī)制,選取一種治療慢性胃炎的經(jīng)典方—三合湯,開(kāi)展了系統(tǒng)藥理學(xué)研究。1)通過(guò)ADME系統(tǒng)分析,獲得了三合湯中的59個(gè)潛在的活性分子構(gòu)建的藥效分子群,比如如M01(木樨草素)、M02(槲皮素)、M03(異鼠李素)、M08(高良姜素)、M16(香附子烯)和M52(丹參酮IIA)等。2)通過(guò)基于系綜相似度方法(WES)的藥物打靶分析,發(fā)現(xiàn)了70個(gè)靶蛋白,其中同時(shí)與兩種疾病相關(guān)的靶標(biāo)有9個(gè):AR(雄激素受體)、ESR1(雌性激素受體)、ACHE(乙酰膽堿酯酶)、NR3C1(糖皮質(zhì)激素受體)、GLO1(乙二醛酶I)、MMP9(基質(zhì)金屬蛋白酶-9)、CYP2A6(細(xì)胞色素P450 2A6)、PLA2G2A(磷脂酶A2類(lèi)IIA)和PLK2(Polo-樣激酶2)。3)通過(guò)靶標(biāo)-通路網(wǎng)絡(luò)富集分析,發(fā)現(xiàn)該復(fù)方中的草藥活性分子作用于多個(gè)通路,包括:鈣離子信號(hào)通路、cGMP-PKG信號(hào)通路和血管平滑肌收縮等。4)通過(guò)組織器官特異性歸屬分析發(fā)現(xiàn),三合湯中活性分子作用靶標(biāo)能夠靶向于心臟、胃、胸腺和全血等組織,從而達(dá)到心血管疾病和胃病的共同治療。5)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析進(jìn)一步表明了三合湯復(fù)方通過(guò)多靶標(biāo)的協(xié)同作用,共同治療心血管疾病和胃病。6)通過(guò)大鼠心肌缺血和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)三合湯復(fù)方顯著降低心肌細(xì)胞的病變程度,顯著升高血清中超氧化歧化酶(SOD)活性,明顯降低肌酸激酶(CK)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平,證明了其潛在生物學(xué)機(jī)制。綜上所述,本研究借助系統(tǒng)藥理學(xué)方法,揭示了心血管疾病和胃病相關(guān)聯(lián)的潛在分子生物學(xué)機(jī)制;同時(shí)通過(guò)對(duì)中藥復(fù)方的研究,闡明了中藥異病同治理論的潛在科學(xué)內(nèi)涵,為探索人類(lèi)復(fù)雜疾病的治療提供了一種新的研究思路,對(duì)促進(jìn)新藥開(kāi)發(fā)有重要意義。
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R54;R573

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8 紀(jì)t煼，

本文編號(hào)：1146221