本文關(guān)鍵詞：糖皮質(zhì)激素受體在免疫性肝損傷中對(duì)髓系抑制性細(xì)胞的調(diào)控效應(yīng)及機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： GR 免疫性肝損傷 MDSC Dex RU-486

【摘要】：背景：糖皮質(zhì)激素受體(glucocoticoid receptor, GR)是保守的核受體家族中的一員,與相應(yīng)配體結(jié)合被激活后,通過與核內(nèi)靶基因上特定的DNA序列結(jié)合而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄,從而調(diào)控免疫細(xì)胞的活化或功能,進(jìn)而達(dá)到抑制炎癥發(fā)生和發(fā)展的目的。然而,髓系抑制性細(xì)胞(myeloid derived-suppressor cells, MDSCs)作為一種新發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制功能的細(xì)胞,是否也會(huì)受到GR的調(diào)控,尚未見報(bào)道。第一部分GR和MDSCs在免疫性肝損傷中的表達(dá)變化目的：研究MDSCs在免疫性肝損傷中的比例變化,并進(jìn)一步研究MDSCs的變化是否伴隨GR的變化。方法：對(duì)正常組、LPS肝損傷組和LPS肝耐受組中小鼠脾臟細(xì)胞進(jìn)行MDSCs表面染色和細(xì)胞內(nèi)GR染色,通過流式細(xì)胞術(shù)分析各組中MDSCs的變化以及細(xì)胞中GR表達(dá)的差異。結(jié)果：1.與正常組相比,LPS肝損傷小鼠脾臟中的MDSCs比例略有下降,而LPS肝耐受小鼠中的MDSCs則明顯增多；2.GR在LPS肝損傷組MDSCs中的表達(dá)明顯低于正常組,而在LPS肝耐受組中MDSCs的表達(dá)則明顯高于正常組和LPS肝損傷組。結(jié)論：在免疫性肝損傷模型中,脾臟MDSCs及其GR表達(dá)均下調(diào),提示GR和MDSCs在免疫性肝損傷的發(fā)病中發(fā)揮著一定的作用。第二部分GR在免疫性肝損傷中對(duì)MDSCs的調(diào)控效應(yīng)目的：研究GR在免疫性肝損傷中對(duì)MDSCs的調(diào)控效應(yīng)。方法：1.將小鼠分為2組,實(shí)驗(yàn)組和模型組,實(shí)驗(yàn)組預(yù)先給予GR激動(dòng)劑地塞米松(Dexamethasone, Dex)處理,觀察各組小鼠生存率變化,并檢測小鼠血清TNF-α的水平,和MDSCs的功能變化(抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌等)；2.將小鼠分為4組,模型組和實(shí)驗(yàn)組(激動(dòng)劑Dex單獨(dú)處理組、抑制劑RU-486單獨(dú)處理組、Dex和RU-486聯(lián)合處理組),檢測小鼠血清TNF-α的水平,以及MDSCs的功能變化；3.將小鼠隨機(jī)分為5組：LPS肝損傷組、LPS肝耐受組、LPS耐受+Dex處理組、LPS耐受+RU-486組、LPS耐受+Dex+RU-486組,檢測小鼠血清TNF-α的水平和MDSCs的功能變化。結(jié)果：1.GR激動(dòng)劑Dex改善了LPS肝損傷小鼠的生存率,并明顯增強(qiáng)了MDSCs的功能,其中MDSCs在LPS肝損傷保護(hù)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用；2.GR抑制劑RU-486可以抵消Dex降低血清TNF-α、ALT水平的效應(yīng),同時(shí)也使Dex增強(qiáng)MDSCs功能的作用被解除；3.在LPS肝耐受模型中,與LPS肝損傷模型相比,GR激動(dòng)劑Dex進(jìn)一步降低了小鼠體內(nèi)TNF-α、ALT水平,也增強(qiáng)了MDSCs的免疫抑制功能。結(jié)論：GR通過增強(qiáng)MDSCs的功能,即抑制T細(xì)胞增殖和TNF-α分泌,促進(jìn)IL-10分泌,抑制了LPS肝損傷的發(fā)生、發(fā)展,促進(jìn)了LPS肝耐受對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。第三部分MDSCs在免疫性肝損傷中的調(diào)控機(jī)制目的：探討MDSCs在保護(hù)免疫性肝損傷中的調(diào)控機(jī)制。方法：1.檢測各組小鼠血清中N0含量的變化,以及脾臟MDSCs中iNOS、 ArgniaseI的mRNA水平的變化；2.分離各組小鼠脾臟MDSCs進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn),給予L-NMMA處理后,檢測其抑制T細(xì)胞增殖的效應(yīng),并檢測其分泌TNF-α的能力。結(jié)果：1.GR激動(dòng)劑Dex處理的小鼠外周血中N0含量增多,脾臟MDSCs的iNOS轉(zhuǎn)錄水平升高；2.分離脾臟MDSCs并用L-NMMA抑制N0產(chǎn)生后,MDSCs的免疫抑制功能明顯降低。結(jié)論：MDSCs通過N0途經(jīng)來抑制T細(xì)胞增殖和TNF-α分泌和促進(jìn)IL-10分泌,進(jìn)而在免疫性肝損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。
【關(guān)鍵詞】：GR 免疫性肝損傷 MDSC Dex RU-486
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R575
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 全文縮略詞中英文對(duì)照10-12
• 前言12-15
• 第一部分 糖皮質(zhì)激素受體和髓系抑制性細(xì)胞在免疫性肝損傷中的表達(dá)變化15-24
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料與方法15-18
• 1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果18-21
• 1.3 討論21-23
• 1.4 小結(jié)23-24
• 第二部分 糖皮質(zhì)激素受體在免疫性肝損傷中對(duì)髓系抑制性細(xì)胞的調(diào)控效應(yīng)24-45
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料與方法24-31
• 2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-41
• 2.3 討論41-44
• 2.4 小結(jié)44-45
• 第三部分 髓系抑制性細(xì)胞在免疫性肝損傷中的調(diào)控機(jī)制45-53
• 3.1 實(shí)驗(yàn)材料與方法45-48
• 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果48-51
• 3.3 討論51-52
• 3.4 小結(jié)52-53
• 結(jié)論53-54
• 參考文獻(xiàn)54-61
• 致謝61-63
• 學(xué)術(shù)論文和科研成果目錄63

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