本文關(guān)鍵詞：他莫昔芬抑制埃博拉病毒感染及誘導(dǎo)脂肪性肝炎的機(jī)制研究

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【摘要】：西非國(guó)家2013年年底開始暴發(fā)的埃博拉出血熱(Ebola haemorrhagie fever, EHF)疫情至今已經(jīng)造成一萬(wàn)多例患者死亡,但是目前尚無(wú)正式經(jīng)食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市的特效藥物。為了能夠盡快應(yīng)用于臨床,很多研究人員選擇從經(jīng)FDA批準(zhǔn)已正式上市的藥物中篩選具有抗埃博拉病毒活性的藥物,現(xiàn)已篩選出80種具有抗埃博拉病毒感染活性的上市藥物,其中就包括他莫昔芬,但是這些藥物的具體作用機(jī)制還不明確�；诖�,本研究試圖闡明他莫昔芬抑制埃博拉病毒感染活性的具體作用機(jī)制,并為這類藥物能盡快應(yīng)用于臨床治療EHF患者提供理論依據(jù)及用藥參考。本研究發(fā)現(xiàn),他莫昔芬能夠選擇性地抑制埃博拉假病毒從雙孔通道蛋白2 (two pore segment channel 2, TPC2)陽(yáng)性溶酶體(lysosome, Lys)中釋放至細(xì)胞質(zhì)的過(guò)程,并且這種抑制作用不依賴于雌激素受體信號(hào)通路。隨后,排除了他莫昔芬通過(guò)與NPC細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)子1 (NPC intracellular cholesterol transporter 1, NPC1)結(jié)構(gòu)域A或C互作來(lái)干擾NPC1與埃博拉病毒GP結(jié)合從而抑制埃博拉病毒感染的可能性。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在80種抗埃博拉病毒藥物中有多達(dá)45種都屬于陽(yáng)離子雙親類藥物(cationic amphiphilic drug, CAD),并且其中很多都被報(bào)道出具有相同的副作用,因此猜測(cè)這些藥物很可能是由于其結(jié)構(gòu)特性產(chǎn)生了這些副作用并抑制了埃博拉病毒感染。隨后,發(fā)現(xiàn)他莫昔芬能夠顯著降低細(xì)胞中鞘氨醇的含量,并且促進(jìn)晚期內(nèi)體／溶酶體(late-endosome/lysosome, LE/Lys)中鈣離子的積累。而且,LE/Lys特異的鈣離子螯合劑也能夠選擇性地抑制埃博拉假病毒從TPC2+ Lys中釋放。這些結(jié)果表明,他莫昔芬(甚至CAD)很可能是通過(guò)降低細(xì)胞鞘氨醇的水平,進(jìn)而擾亂了LE/Lys中鈣離子的水平,從而抑制了埃博拉病毒從LE/Lys中釋放的過(guò)程,最終抑制了埃博拉病毒感染細(xì)胞。雖然他莫昔芬能夠抑制埃博拉病毒感染細(xì)胞,但是在臨床治療乳腺癌患者的過(guò)程中出現(xiàn)了很多脂肪性肝炎副作用的報(bào)道。目前,對(duì)于他莫昔芬誘導(dǎo)的脂肪性肝炎的產(chǎn)生機(jī)制研究的還不夠清楚。本研究發(fā)現(xiàn),他莫昔芬除了能夠促進(jìn)人肝癌細(xì)胞系HepG2中脂質(zhì)積累,還能升高炎性因子IFN-β、IL-6、IL-8和TNF-α的mRNA表達(dá)水平,并且他莫昔芬還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)中Toll樣受體4 (Toll-like receptor 4, TLR4)的積累。因此,本研究認(rèn)為他莫昔芬誘導(dǎo)的脂肪性肝炎的發(fā)生,除了他莫昔芬對(duì)于脂類代謝相關(guān)基因的直接作用外,還可能通過(guò)擾亂LE/Lys系統(tǒng),導(dǎo)致TLR4在LE/Lys中持續(xù)積累,引起TLR4信號(hào)通路長(zhǎng)期激活,下游炎性因子持續(xù)分泌,炎性因子的持續(xù)表達(dá)又會(huì)反過(guò)來(lái)加重脂類代謝的紊亂,最終導(dǎo)致脂肪性肝炎的發(fā)生。綜上所述,他莫昔芬抑制埃博拉病毒感染細(xì)胞以及誘導(dǎo)脂肪性肝炎的發(fā)生,都是由于他莫昔芬的結(jié)構(gòu)特性導(dǎo)致其在LE/Lys中過(guò)度積累,擾亂了LE/Lys系統(tǒng),最終導(dǎo)致埃博拉病毒感染被抑制,以及脂肪性肝炎的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)為他莫昔芬用于臨床治療EHF患者提供了理論依據(jù)及用藥參考,并為進(jìn)一步研究他莫昔芬誘導(dǎo)的脂肪性肝炎提供了新的思路。
【關(guān)鍵詞】：他莫昔芬 CAD 埃博拉病毒 脂肪性肝炎 副作用
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R575.1;R512.8
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-7
• 縮略詞表7-10
• 第一章 文獻(xiàn)綜述10-39
• 1.1 埃博拉病毒10-28
• 1.2 藥物誘導(dǎo)的磷脂質(zhì)沉積癥28-34
• 1.3 藥物誘導(dǎo)的脂肪性肝炎34-38
• 1.4 研究目的及意義38-39
• 第二章 材料和方法39-58
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料39
• 2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備39-40
• 2.3 實(shí)驗(yàn)試劑40-41
• 2.4 實(shí)驗(yàn)方法41-58
• 第三章 他莫昔芬抑制埃博拉病毒感染的機(jī)制研究58-75
• 3.1 引言58
• 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果58-72
• 3.3 小結(jié)討論72-75
• 第四章 他莫昔芬誘導(dǎo)脂肪性肝炎中炎癥發(fā)生的機(jī)制研究75-83
• 4.1 引言75
• 4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果75-81
• 4.3 小結(jié)討論81-83
• 第五章 結(jié)論和展望83-84
• 5.1 結(jié)論83
• 5.2 展望83-84
• 參考文獻(xiàn)84-101
• 致謝101-102
• 附錄102-121
• 作者簡(jiǎn)歷121

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本文編號(hào)：1056179