本文關(guān)鍵詞：常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變—家系的致病基因篩查及臨床分析

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【摘要】：研究背景和目的:常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(Autosomal dominant vitreoretino cho roidopathy ADVIRC)是一類進行性的、不可逆的視力損害眼病,嚴重的威脅到人類的視覺質(zhì)量,該病具有復雜的臨床表現(xiàn)及高度的遺傳異質(zhì)性,至今發(fā)病機制尚未明確。臨床上是以環(huán)形的周邊視網(wǎng)膜色素沉著和和外圍視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮為主要典型特征的疾病,常伴有小角膜、小眼球、先天性白內(nèi)障、黃斑病變。針對這類遺傳性眼科疾病,研究其治病基因和突變譜,不但可以在優(yōu)生優(yōu)育上進行預測和指導,提高早期預防及早期診斷率,還可以從分子水平了解其發(fā)病機制,對病變組織、細胞和基因進行靶向基因或者細胞治療。伴隨分子生物學技術(shù)的高速發(fā)展,基因診斷技術(shù)不斷提高,目前所使用的高通量第二代測序技術(shù)(Nest generation sequencing,NGS),已經(jīng)使得篩查致病基因的檢測更為簡便、高效和準確,有助于基因診斷,應用于臨床。本研究通過基因第二代測序技術(shù)結(jié)合眼科芯片這一新方法,對常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變家系致病基因和致病突變的檢測和驗證,并詳細的分析該家系的臨床表型特征、及其與突變基因型的關(guān)聯(lián)。方法:收集常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變家系的患者詳細病史和繪制家系圖,并對所有家系進行眼科檢查,明確診斷。簽訂知情同意書,抽取家系成員外周靜脈血進行保存或者制備基因組DNA,應用基于目標區(qū)域外顯子捕獲測序(TES)技術(shù),并使用眼科芯片對家系患者進行基因突變檢測,對變異位點進行雙脫氧核苷酸末端終止法(Sanger sequencing)驗證,通過生物信息學技術(shù)對測序結(jié)果進行分析,確定致病基因,根據(jù)致病基因的臨床表型對該家系進行臨床分析。結(jié)果:該ADVIRC家系患者臨床表現(xiàn)有:先天性小角膜、先天性白內(nèi)障、周邊視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜發(fā)育萎縮、角膜內(nèi)皮發(fā)育不良,晚期發(fā)展成閉角型青光眼;完成該家系的分子遺傳研究,檢測發(fā)現(xiàn)第六外顯子的雜合突變BEST-1,c.704TR→C,此例家系突變位點未在中國地區(qū)報道。結(jié)論:該ADVIRC家系的臨床表型可能由BEST1基因的c.704TR→C突變導致,該突變?yōu)閲鴥?nèi)首次報道。采用視網(wǎng)膜血管造影、眼底照相是ADVIRC診斷重要檢查手段。查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫及文獻,BEST1的臨床表型未報道過角膜內(nèi)皮發(fā)育不良,是否由BEST1引起需要進一步研究。最后,采用眼科芯片技術(shù)能準確、高效的完成常染色體玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變的臨床分子遺傳學診斷,提高致病基因和致病突變的檢出率。
【關(guān)鍵詞】：眼科 常染色體玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變 家系 二代基因測序技術(shù) 目標區(qū)域捕獲
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R774
【目錄】：

• 縮略語表4-5
• 英文摘要5-7
• 中文摘要7-9
• 前言9-10
• 第一部分 家系臨床資料收集、臨床特點分析研究對象與方法10-21
• 1.1 研究對象10-14
• 1.2 方法14-15
• 1.3 結(jié)果15-20
• 1.4 討論20
• 1.5 小結(jié)20-21
• 第二部分 家系的基因突變分析21-37
• 實驗一 家系成員基因組DNA提取21-24
• 2.1 材料21-22
• 2.2 方法22-24
• 2.3 結(jié)果24
• 實驗二 ADVIRC基因突變檢測24-37
• 2.1 材料與步驟24-31
• 2.2 結(jié)果31-34
• 2.3 小結(jié)34-37
• 全文小結(jié)37-38
• 參考文獻38-41
• 文獻綜述 常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變臨床特點及BEST1基因突變研究進展41-48
• 參考文獻46-48
• 致謝48

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