發(fā)布時(shí)間：2021-10-28 07:49

　　第一部分PRPS1基因變異功能驗(yàn)證及致病機(jī)制研究耳聾是臨床上最常見(jiàn)的感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)缺陷疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）統(tǒng)計(jì),全世界超過(guò)5%的人口——4.66億人患有不同程度的聽(tīng)力損失,約60%的聽(tīng)力損失因?yàn)榛蛉毕輰?dǎo)致。目前國(guó)際遺傳性耳聾網(wǎng)站（hereditaryhearingloss.org）已收錄遺傳性非綜合征型耳聾基因120個(gè),常顯耳聾基因48個(gè),常隱耳聾基因76個(gè),X連鎖遺傳耳聾基因5個(gè)。PRPS1基因位于Xq22.3,編碼磷酸核糖焦磷酸合成酶I（PRS-1酶）,其催化5-磷酸核糖和ATP生成AMP和PRPP（5-磷酸核糖-1-焦磷酸）,PRPP是體內(nèi)嘌呤、嘧啶和吡啶核苷酸從頭合成和補(bǔ)救合成的重要底物。PRPS1突變引起酶活性的升高和降低可涉及包括耳聾在內(nèi)的全身多器官多系統(tǒng)的病變。PRPS1突變體酶活性下降可導(dǎo)致DFNX1非綜合征型耳聾,還可導(dǎo)致癥狀更為嚴(yán)重的CMTX5綜合征（Charcot-Marie-Tooth Neuropathy X Type 5）和Art,s綜合征。PRPS1突變體酶活性升高可導(dǎo)致輕度PRS超活性和重... 

【文章來(lái)源】：西南大學(xué)重慶市 211工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

PRS-1酶催化反應(yīng)目前主要作為嘌呤合成通路限速酶進(jìn)行研究

第1章文獻(xiàn)綜述3和Art，s綜合征之間，主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變、視神經(jīng)萎縮和感音神經(jīng)性耳聾。由于其外周神經(jīng)病變及視神經(jīng)疾病起病晚，進(jìn)展緩慢，所以極易被兒科醫(yī)生忽視[21]。PRS-1酶活性下降最為嚴(yán)重的Art，s綜合征癥狀均在2歲前出現(xiàn)，包括雙側(cè)重度感音神經(jīng)性耳聾，肌張力減退，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，智力障礙，共濟(jì)失調(diào)、外周神經(jīng)病變、視神經(jīng)萎縮和感染風(fēng)險(xiǎn)上升（上呼吸道），最突出的是特征為10歲前導(dǎo)致的早期死亡[22]。1.2.2PRS-1酶活性升高疾病PRPS1突變體酶活性升高可導(dǎo)致輕度PRS超活性（痛風(fēng)）和重度PRS超活性（痛風(fēng)綜合征）。輕度PRS超活性發(fā)病晚，青少年或成年期，臨床表現(xiàn)包括高尿酸血癥、高尿酸尿癥、痛風(fēng)、尿酸尿石病和感音神經(jīng)性聾等。嬰幼兒期發(fā)病型起病早，癥狀重，除輕度PRS超活性表性以外，還包括共濟(jì)失調(diào)、智力障礙、肌張力減退等[19]。2015年一篇NatureMedcine文章報(bào)道PRPS1突變與急性淋巴細(xì)胞白血�。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL）復(fù)發(fā)耐藥相關(guān)。PRPS1突變體表現(xiàn)出的超活性并非PRPS1突變體的催化活性升高，而是代謝產(chǎn)物ADP對(duì)PRPS1突變體酶的反饋抑制減弱而表現(xiàn)出的PRPS1突變體酶的超活性。PRPS1超活性突變體可導(dǎo)致ALL患兒對(duì)聯(lián)合化療中關(guān)鍵藥物6-巰基嘌呤（6-MP）和6-硫鳥(niǎo)嘌呤（6-TG）產(chǎn)生耐藥[23]。圖1.2PRPS1疾病分類(lèi)及詳細(xì)表型1.3PRPS1致病突變位點(diǎn)總結(jié)2010年本課題組與美國(guó)邁阿密大學(xué)劉學(xué)忠教授的團(tuán)隊(duì)合作在中國(guó)、英國(guó)、美國(guó)四個(gè)X-連鎖遺傳性耳聾家系中首次揭示編碼磷酸核糖焦磷酸合成酶的PRPS1基因突變可導(dǎo)致DFNX1

第1章文獻(xiàn)綜述9使碳和脂質(zhì)代謝正常化。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AICAR有效的促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和ATP含量，同時(shí)降低ROS產(chǎn)量[58]�；贏ICAR的藥物具有廣泛的治療潛力，目前AICAR常作為抗腫瘤藥物用于癌癥防治，在耳聾治療方面無(wú)相關(guān)研究。圖1.3嘌呤代謝通路（SAM、AICAR作用途徑）從罕見(jiàn)基因變異致病的耳聾病例入手，通過(guò)明確的發(fā)病機(jī)制、藥物干預(yù)靶點(diǎn)和作用機(jī)制研究，開(kāi)發(fā)特定耳聾群體的治療藥物，或許是耳聾創(chuàng)新藥物研發(fā)走向應(yīng)用的捷徑。我國(guó)人口眾多，耳聾病例體量巨大，結(jié)合先進(jìn)的科研技術(shù)平臺(tái)，要化病例資源和技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)為科研成果。通過(guò)對(duì)DFNX1型耳聾致病機(jī)制的深入研究及聽(tīng)力治療藥物的開(kāi)發(fā)實(shí)踐，為中國(guó)學(xué)者和制藥企業(yè)探索一條耳聾藥物開(kāi)發(fā)治療的新路徑。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]PRPS1基因突變與遺傳性耳聾[J]. 李建忠,袁慧軍,韓東一.  中華耳科學(xué)雜志. 2010(01)
[2]中國(guó)聽(tīng)力殘疾構(gòu)成特點(diǎn)及康復(fù)對(duì)策[J]. 孫喜斌,于麗玫,曲成毅,梁巍,王琦,魏志云.  中國(guó)聽(tīng)力語(yǔ)言康復(fù)科學(xué)雜志. 2008(02)
[3]離子對(duì)反相HPLC測(cè)定人紅細(xì)胞PRPP合成酶活性[J]. 彭嵐,盧義欽,劉俊凡.  生物化學(xué)雜志. 1997(01)



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