本文關(guān)鍵詞：炎癥細(xì)胞在鼻咽癌中的浸潤情況及意義，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的進(jìn)展,近年來人們發(fā)現(xiàn)：作為與腫瘤密不可分的腫瘤局部微環(huán)境對腫瘤演進(jìn)起著不容忽視的重要作用,腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞和相鄰正常組織之間的部位,其組成包括細(xì)胞外基質(zhì)、可溶性分子和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞如免疫炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞等,與腫瘤細(xì)胞之間存在復(fù)雜的交叉對話、相互作用的關(guān)系。這種相互作用的結(jié)果改變甚至逆轉(zhuǎn)了腫瘤生物學(xué)特性,對腫瘤表觀遺傳學(xué)、免疫逃逸、轉(zhuǎn)移潛能等等產(chǎn)生了重要的影響。自19世紀(jì),德國病理學(xué)家魯?shù)婪颉の籂枃[(Rudolf Virchow)首次提出了炎癥與腫瘤之間可能存在著某種聯(lián)系的觀點(diǎn),慢性炎癥與腫瘤的關(guān)系已被大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)所證實(shí),約有25%的人類腫瘤發(fā)現(xiàn)和慢性炎癥相關(guān)。在大多數(shù)實(shí)體瘤中,均可見到大量的炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞(neutrophils)、肥大細(xì)胞(mast cells, MC)、自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC),腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAM)和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)等的浸潤。這些腫瘤局部炎癥細(xì)胞作為免疫微環(huán)境的重要組成部分,不是孤立存在的,而是一個復(fù)雜的多細(xì)胞群體,它們之間及其與腫瘤細(xì)胞和局部其他細(xì)胞之間存在著不同層面、不同環(huán)節(jié)的相互作用,并直接或間接地影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在細(xì)胞培養(yǎng)和移植模型中研究已證明基質(zhì)和腫瘤之間的旁分泌相互作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,侵襲,致瘤性和轉(zhuǎn)移。這些起促進(jìn)作用的炎癥細(xì)胞目前包括巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。這些炎癥細(xì)胞及其分泌的炎癥因子組成的腫瘤免疫抑制微環(huán)境,抑制了NK細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫反應(yīng),對腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移都起到重要作用。研究表明,腫瘤微環(huán)境免疫活性細(xì)胞種類、密度、功能狀態(tài)和分布四方面綜合免疫學(xué)因素,是獨(dú)立于TNM分期的獨(dú)立預(yù)后因素。因此,了解腫瘤微環(huán)境中各炎癥細(xì)胞的特性和作用,無論是對于腫瘤診斷、分期分型、靶向性治療、預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或了解腫瘤的發(fā)病機(jī)制,都具有十分重要的意義。鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一種鼻咽上皮來源的惡性腫瘤,組織學(xué)上可見鼻咽癌微環(huán)境中有大量的炎癥細(xì)胞浸潤,因此曾一度被稱為“淋巴上皮瘤”。這些腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移的演進(jìn)中發(fā)揮了異常重要的作用。早期研究表明鼻咽癌微環(huán)境中存在多種炎癥細(xì)胞,如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等,其中主要是CD3+T淋巴細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞相對較少,NK細(xì)胞極少,且不同個體之間,炎癥細(xì)胞的分布、程度、類型等存在著很大的差別。但由于樣本量和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的限制,早期沒能充分證實(shí)TIL數(shù)目與預(yù)后關(guān)系,或得出截然相反的結(jié)果。目前關(guān)于鼻咽癌微環(huán)境中免疫活性細(xì)胞與鼻咽癌的關(guān)系,仍存在爭議,缺乏深入、系統(tǒng)、全面的研究,尤其是腫瘤浸潤肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,至今未見研究報(bào)道。關(guān)于這些腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞在鼻咽癌組織中的作用機(jī)制至今亦不清楚。本課題著通過免疫組化染色首次全面分析各種炎癥細(xì)胞在鼻咽癌中分布及浸潤程度,結(jié)合臨床資料,探討鼻咽癌組織中炎癥細(xì)胞與病理特點(diǎn)及臨床分期及預(yù)后的相關(guān)性,,并評價各腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的預(yù)測價值。為進(jìn)一步探討腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞的作用,通過檢測鼻咽癌組織中的微血管密度(MVD),了解多種炎癥細(xì)胞與鼻咽癌血管生成的關(guān)系,探討相關(guān)腫瘤炎癥細(xì)胞參與腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑。第一章腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞在鼻咽癌中的分布及預(yù)后相關(guān)性研究探索鼻咽癌局部微環(huán)境中各種腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞亞型的分布、密度及與臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性,并評價各腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞的預(yù)測價值。材料和方法：收集2007年至2011年南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院收治的鼻咽癌患者的石蠟標(biāo)本。采用免疫組化染色方法,研究鼻咽癌微環(huán)境CD56+NK細(xì)胞、FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD20+B淋巴細(xì)胞、CDla+未成熟樹突狀細(xì)胞、CD83+成熟樹突狀細(xì)胞、neutrophilelastase+中性粒細(xì)胞和Tryptase+肥大細(xì)胞的分布、數(shù)目、與鼻咽癌預(yù)后的關(guān)系及各炎癥細(xì)胞的預(yù)測價值。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)](M[P25；P75])表示。Spearman相關(guān)性分析分析計(jì)量資料相關(guān)性。采用卡方檢驗(yàn)分析腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞與臨床病理特征的關(guān)系,Kaplan-Meier法繪制生存曲線,生存檢驗(yàn)采用Log-rank檢驗(yàn)。影響鼻咽癌患者生存時間的單因素及多因素分析則采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：1、本組病例共177例,中位隨訪時間為51(31～60)個月,4年的總生存率為65.9%,無進(jìn)展生存率為58.7%。2、腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞如neutrophil elastase+中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD83+成熟樹突狀細(xì)胞和CD3+T淋巴細(xì)胞,主要分布于腫瘤間質(zhì)中,CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和FOXP3+Tregs癌巢中亦可見大量浸潤；CDla+未成熟樹突狀細(xì)胞主要分布于癌巢中。3、腫瘤微環(huán)境中浸潤的炎癥細(xì)胞主要是T淋巴細(xì)胞,CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞為主,約占60.11%(47.13%-71.12%),FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞約占23.20%(16.34～32.05%),NK細(xì)胞最少。而在樹突狀細(xì)胞中,以CDla+未成熟樹突狀細(xì)胞為主。4、Spearman相關(guān)性分析表明：各炎癥細(xì)胞間普遍存在正相關(guān)關(guān)系。5、CD3+T淋巴細(xì)胞、CD20+B淋巴細(xì)胞、neutrophil elastase+中性粒細(xì)胞及CD83+成熟樹突狀細(xì)胞的浸潤密度與腫瘤病理分型相關(guān)(P0.05)。FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,neutrophil elastase+中性粒細(xì)胞和tryptase+巴大細(xì)胞的浸潤密度均與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況臨床分期呈呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05), CD56+NK細(xì)胞與局部腫瘤侵犯分級(T分期)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。6、單因素生存分析提示：FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞、neutrophil elastase+中性粒細(xì)胞、tryptase+肥大細(xì)胞低密度組患者的較高密度組有較高的總生存率和無進(jìn)展生存率,而CDla+未成熟樹突狀細(xì)胞和CD56+NK細(xì)胞高密度組總生存率和無進(jìn)展生存率較低密度組高,與預(yù)后呈正相關(guān)關(guān)系,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)7、多因素生存分析提示：CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞、FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是影響鼻咽癌患者總生存期(P0.05)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,不是影響無進(jìn)展生存期的獨(dú)立影響因素(P0.05)。tryptase+巴大細(xì)胞是影響患者總生存期和無進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P0.05)。CD56+NK細(xì)胞是影響患者總生存期和無進(jìn)展生存期的獨(dú)立保護(hù)因素而CDla+未成熟樹突狀細(xì)胞和neutrophil elastase+中性粒細(xì)胞不是獨(dú)立于臨床病理特征的預(yù)后因素8、多因素生存分析提示CD56+NK細(xì)胞聯(lián)合其他炎癥細(xì)胞是影響總生存期和無進(jìn)展生存期的獨(dú)立的預(yù)后因素(P0.01), ROC曲線證實(shí)其預(yù)測能力優(yōu)于單一分組。結(jié)論：在鼻咽癌組織中,腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與不良預(yù)后密切相關(guān),CDla+未成熟樹突狀細(xì)胞和CD56+NK細(xì)胞反而與良好預(yù)后相關(guān)。而且,CD56+NK細(xì)胞聯(lián)合其他炎癥細(xì)胞可能是更好的預(yù)測鼻咽癌預(yù)后的指標(biāo)。第二章腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞與鼻咽癌血管生成的相關(guān)性研究探討鼻咽癌組織中微血管密度與腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞的關(guān)系。材料和方法：收集上述病人的石蠟標(biāo)本。采用免疫組化染色方法,研究鼻咽癌微環(huán)境的微血管密度(MVD)及其與鼻咽癌預(yù)后和各炎癥細(xì)胞浸潤密度的相關(guān)性。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)](M[P25；P75])表示。Spearman相關(guān)性分析分析計(jì)量資料相關(guān)性。以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：1、鼻咽癌組織中MVD與N分期和臨床分期呈正相關(guān)關(guān)系,MVD越高,越易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,臨床分期越晚,患者的預(yù)后越差。2、Spearman相關(guān)性分析顯示MVD與tryptase+肥大細(xì)胞和CD56+NK細(xì)胞浸潤密度呈顯著正相關(guān)關(guān)系,其中MVD與tryptase+巴大細(xì)胞的相關(guān)度較密切,與其他炎癥細(xì)胞無顯著相關(guān)性。結(jié)論：血管生成與鼻咽癌患者的不良預(yù)后及肥大細(xì)胞浸潤密度密切相關(guān)。鼻咽癌中肥大細(xì)胞可能通過促進(jìn)腫瘤的血管生成,促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。
【關(guān)鍵詞】：鼻咽癌 免疫微環(huán)境 腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞T淋巴細(xì)胞 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R739.63
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 前言16-29
• 參考文獻(xiàn)23-29
• 第一章 腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞在鼻咽癌中的分布及預(yù)后相關(guān)性研究29-65
• 1 材料與方法29-31
• 2 結(jié)果31-56
• 3 討論56-60
• 參考文獻(xiàn)60-65
• 第二章 腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞與鼻咽癌血管生成的相關(guān)性研究65-77
• 1 材料與方法65-66
• 2. 結(jié)果66-71
• 3 討論71-74
• 參考文獻(xiàn)74-77
• 全文小結(jié)77-79
• 英文縮寫注解79-80
• 致謝80-82
• 在校期間發(fā)表論文情況82-83

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：329489