本文關(guān)鍵詞：炎癥細胞在鼻咽癌中的浸潤情況及意義，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：隨著分子生物學和免疫學技術(shù)的進展,近年來人們發(fā)現(xiàn)：作為與腫瘤密不可分的腫瘤局部微環(huán)境對腫瘤演進起著不容忽視的重要作用,腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞和相鄰正常組織之間的部位,其組成包括細胞外基質(zhì)、可溶性分子和腫瘤間質(zhì)細胞如免疫炎癥細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、周細胞等,與腫瘤細胞之間存在復雜的交叉對話、相互作用的關(guān)系。這種相互作用的結(jié)果改變甚至逆轉(zhuǎn)了腫瘤生物學特性,對腫瘤表觀遺傳學、免疫逃逸、轉(zhuǎn)移潛能等等產(chǎn)生了重要的影響。自19世紀,德國病理學家魯?shù)婪颉の籂枃[(Rudolf Virchow)首次提出了炎癥與腫瘤之間可能存在著某種聯(lián)系的觀點,慢性炎癥與腫瘤的關(guān)系已被大規(guī)模的流行病學調(diào)查和分子生物學實驗所證實,約有25%的人類腫瘤發(fā)現(xiàn)和慢性炎癥相關(guān)。在大多數(shù)實體瘤中,均可見到大量的炎癥細胞如中性粒細胞(neutrophils)、肥大細胞(mast cells, MC)、自然殺傷(natural killer, NK)細胞、樹突狀細胞(dendritic cells, DC),腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAM)和腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)等的浸潤。這些腫瘤局部炎癥細胞作為免疫微環(huán)境的重要組成部分,不是孤立存在的,而是一個復雜的多細胞群體,它們之間及其與腫瘤細胞和局部其他細胞之間存在著不同層面、不同環(huán)節(jié)的相互作用,并直接或間接地影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在細胞培養(yǎng)和移植模型中研究已證明基質(zhì)和腫瘤之間的旁分泌相互作用促進腫瘤細胞的增殖,侵襲,致瘤性和轉(zhuǎn)移。這些起促進作用的炎癥細胞目前包括巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞。這些炎癥細胞及其分泌的炎癥因子組成的腫瘤免疫抑制微環(huán)境,抑制了NK細胞和T細胞的免疫反應,對腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移都起到重要作用。研究表明,腫瘤微環(huán)境免疫活性細胞種類、密度、功能狀態(tài)和分布四方面綜合免疫學因素,是獨立于TNM分期的獨立預后因素。因此,了解腫瘤微環(huán)境中各炎癥細胞的特性和作用,無論是對于腫瘤診斷、分期分型、靶向性治療、預防轉(zhuǎn)移復發(fā)或了解腫瘤的發(fā)病機制,都具有十分重要的意義。鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一種鼻咽上皮來源的惡性腫瘤,組織學上可見鼻咽癌微環(huán)境中有大量的炎癥細胞浸潤,因此曾一度被稱為“淋巴上皮瘤”。這些腫瘤浸潤炎癥細胞在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移的演進中發(fā)揮了異常重要的作用。早期研究表明鼻咽癌微環(huán)境中存在多種炎癥細胞,如T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等,其中主要是CD3+T淋巴細胞,B淋巴細胞相對較少,NK細胞極少,且不同個體之間,炎癥細胞的分布、程度、類型等存在著很大的差別。但由于樣本量和實驗技術(shù)的限制,早期沒能充分證實TIL數(shù)目與預后關(guān)系,或得出截然相反的結(jié)果。目前關(guān)于鼻咽癌微環(huán)境中免疫活性細胞與鼻咽癌的關(guān)系,仍存在爭議,缺乏深入、系統(tǒng)、全面的研究,尤其是腫瘤浸潤肥大細胞和中性粒細胞,至今未見研究報道。關(guān)于這些腫瘤浸潤炎癥細胞在鼻咽癌組織中的作用機制至今亦不清楚。本課題著通過免疫組化染色首次全面分析各種炎癥細胞在鼻咽癌中分布及浸潤程度,結(jié)合臨床資料,探討鼻咽癌組織中炎癥細胞與病理特點及臨床分期及預后的相關(guān)性,,并評價各腫瘤浸潤淋巴細胞的預測價值。為進一步探討腫瘤浸潤炎癥細胞的作用,通過檢測鼻咽癌組織中的微血管密度(MVD),了解多種炎癥細胞與鼻咽癌血管生成的關(guān)系,探討相關(guān)腫瘤炎癥細胞參與腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑。第一章腫瘤浸潤炎癥細胞在鼻咽癌中的分布及預后相關(guān)性研究探索鼻咽癌局部微環(huán)境中各種腫瘤浸潤炎癥細胞亞型的分布、密度及與臨床病理特征及預后的相關(guān)性,并評價各腫瘤浸潤炎癥細胞的預測價值。材料和方法：收集2007年至2011年南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院收治的鼻咽癌患者的石蠟標本。采用免疫組化染色方法,研究鼻咽癌微環(huán)境CD56+NK細胞、FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞、CD8+細胞毒性淋巴細胞、CD3+T細胞、CD20+B淋巴細胞、CDla+未成熟樹突狀細胞、CD83+成熟樹突狀細胞、neutrophilelastase+中性粒細胞和Tryptase+肥大細胞的分布、數(shù)目、與鼻咽癌預后的關(guān)系及各炎癥細胞的預測價值。應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料以中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)](M[P25；P75])表示。Spearman相關(guān)性分析分析計量資料相關(guān)性。采用卡方檢驗分析腫瘤浸潤炎癥細胞與臨床病理特征的關(guān)系,Kaplan-Meier法繪制生存曲線,生存檢驗采用Log-rank檢驗。影響鼻咽癌患者生存時間的單因素及多因素分析則采用COX比例風險模型。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果：1、本組病例共177例,中位隨訪時間為51(31～60)個月,4年的總生存率為65.9%,無進展生存率為58.7%。2、腫瘤浸潤炎癥細胞如neutrophil elastase+中性粒細胞、NK細胞、CD83+成熟樹突狀細胞和CD3+T淋巴細胞,主要分布于腫瘤間質(zhì)中,CD8+細胞毒性T細胞和FOXP3+Tregs癌巢中亦可見大量浸潤；CDla+未成熟樹突狀細胞主要分布于癌巢中。3、腫瘤微環(huán)境中浸潤的炎癥細胞主要是T淋巴細胞,CD8+細胞毒性T細胞為主,約占60.11%(47.13%-71.12%),FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞約占23.20%(16.34～32.05%),NK細胞最少。而在樹突狀細胞中,以CDla+未成熟樹突狀細胞為主。4、Spearman相關(guān)性分析表明：各炎癥細胞間普遍存在正相關(guān)關(guān)系。5、CD3+T淋巴細胞、CD20+B淋巴細胞、neutrophil elastase+中性粒細胞及CD83+成熟樹突狀細胞的浸潤密度與腫瘤病理分型相關(guān)(P0.05)。FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞,neutrophil elastase+中性粒細胞和tryptase+巴大細胞的浸潤密度均與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況臨床分期呈呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05), CD56+NK細胞與局部腫瘤侵犯分級(T分期)呈負相關(guān)關(guān)系。6、單因素生存分析提示：FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞,CD8+細胞毒性T細胞、neutrophil elastase+中性粒細胞、tryptase+肥大細胞低密度組患者的較高密度組有較高的總生存率和無進展生存率,而CDla+未成熟樹突狀細胞和CD56+NK細胞高密度組總生存率和無進展生存率較低密度組高,與預后呈正相關(guān)關(guān)系,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)7、多因素生存分析提示：CD8+細胞毒性T細胞、FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞是影響鼻咽癌患者總生存期(P0.05)的獨立危險因素,不是影響無進展生存期的獨立影響因素(P0.05)。tryptase+巴大細胞是影響患者總生存期和無進展生存期的獨立危險因素(P0.05)。CD56+NK細胞是影響患者總生存期和無進展生存期的獨立保護因素而CDla+未成熟樹突狀細胞和neutrophil elastase+中性粒細胞不是獨立于臨床病理特征的預后因素8、多因素生存分析提示CD56+NK細胞聯(lián)合其他炎癥細胞是影響總生存期和無進展生存期的獨立的預后因素(P0.01), ROC曲線證實其預測能力優(yōu)于單一分組。結(jié)論：在鼻咽癌組織中,腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞、細胞毒性T細胞、肥大細胞、中性粒細胞與不良預后密切相關(guān),CDla+未成熟樹突狀細胞和CD56+NK細胞反而與良好預后相關(guān)。而且,CD56+NK細胞聯(lián)合其他炎癥細胞可能是更好的預測鼻咽癌預后的指標。第二章腫瘤浸潤炎癥細胞與鼻咽癌血管生成的相關(guān)性研究探討鼻咽癌組織中微血管密度與腫瘤浸潤炎癥細胞的關(guān)系。材料和方法：收集上述病人的石蠟標本。采用免疫組化染色方法,研究鼻咽癌微環(huán)境的微血管密度(MVD)及其與鼻咽癌預后和各炎癥細胞浸潤密度的相關(guān)性。應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料以中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)](M[P25；P75])表示。Spearman相關(guān)性分析分析計量資料相關(guān)性。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果：1、鼻咽癌組織中MVD與N分期和臨床分期呈正相關(guān)關(guān)系,MVD越高,越易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,臨床分期越晚,患者的預后越差。2、Spearman相關(guān)性分析顯示MVD與tryptase+肥大細胞和CD56+NK細胞浸潤密度呈顯著正相關(guān)關(guān)系,其中MVD與tryptase+巴大細胞的相關(guān)度較密切,與其他炎癥細胞無顯著相關(guān)性。結(jié)論：血管生成與鼻咽癌患者的不良預后及肥大細胞浸潤密度密切相關(guān)。鼻咽癌中肥大細胞可能通過促進腫瘤的血管生成,促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。
【關(guān)鍵詞】：鼻咽癌 免疫微環(huán)境 腫瘤浸潤炎癥細胞T淋巴細胞 預后
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R739.63
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 前言16-29
• 參考文獻23-29
• 第一章 腫瘤浸潤炎癥細胞在鼻咽癌中的分布及預后相關(guān)性研究29-65
• 1 材料與方法29-31
• 2 結(jié)果31-56
• 3 討論56-60
• 參考文獻60-65
• 第二章 腫瘤浸潤炎癥細胞與鼻咽癌血管生成的相關(guān)性研究65-77
• 1 材料與方法65-66
• 2. 結(jié)果66-71
• 3 討論71-74
• 參考文獻74-77
• 全文小結(jié)77-79
• 英文縮寫注解79-80
• 致謝80-82
• 在校期間發(fā)表論文情況82-83

【共引文獻】

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本文編號：329489