近視性黃斑病變(myopic maculopathy,MM)是損害病理性近視(pathological myopia，PM)中心視力的主要原因,黃斑部視網(wǎng)膜和脈絡膜的萎縮性改變是其主要特征。在International Meta-Analysis for PM(META-PM)分類分級系統(tǒng)中,將MMl分為5類,無近視性視網(wǎng)膜退行性變(no macular lesions)歸類為分類0;豹紋狀眼底(tessellated dundus)歸類為分類1;彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮(diffuse chorioretinal atrophy)歸類為分類2;斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮(patchy chorioretinal atrophy)歸類為分類3;黃斑萎縮(macular atrophy)歸類為分類。近視脈絡膜新生血管(myopic choroidal neovascularization,mCNV),漆裂樣紋(lacquer cracks)和Fuchs斑(Fuchs spot)歸類為附加病變。MM的分類是基于影像學表現(xiàn),而明確不同類型MM黃斑微結構和微循環(huán)的病理改變,有助于了解MM的發(fā)病機制、監(jiān)測其病情變化。視網(wǎng)膜、脈絡膜組織分別是由相應的微血管組織供應營養(yǎng),因而微血管組織及其微循環(huán)易受到組織病理形態(tài)結構對營養(yǎng)需求變化的影響。黃斑區(qū)是MM發(fā)生的主要部位,同時也是視覺最敏銳的區(qū)域,因此,黃斑病情的監(jiān)測對視力評估具有重要意義。mCNV是MM引起視力損傷的主要原因之一。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在病理性脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)生成中的作用是通過其促血管生成活性,同時其生物學活性還包括:誘發(fā)血管松弛、增加眼血流量的生理作用。因此,抗血管內皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor,Anti-VEGF)藥物在有效治療病理性新生血管的同時,還具有潛在引起缺血性改變的風險。關于抗VEGF藥物對mCNV眼黃斑中心凹下脈絡膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)的影響,研究結果不一致。近期,大型臨床試驗報告了抗VEGF藥物治療mCNV初始效果明顯,視力提升。然而,一項長期臨床研究顯示,由于與CNV相關脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮(chorioretinal atrophy,CRA)的進展,導致獲益的視力逐漸降低并下降到基線水平,但CRA發(fā)生的其它影響因素未見報道。目前對mCNV遠期預后認識率低,缺乏阻止黃斑功能損害和有效改善視功能的干預措施是我們面臨的主要問題。近幾年,光學相干斷層掃描血管成像技術(optical coherence tomography angiography，OCTA)和多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinography,mfERG)成為黃斑微血管形態(tài)和功能學的客觀評價方法,但在MM中的應用罕見。綜上所述,明確不同類型MM黃斑形態(tài)結構和微循環(huán)的變化,分析其相關性及對視力的影響,加深對疾病發(fā)生、進展機制的認識,為監(jiān)測病情提供數(shù)據(jù)參考。為驗證本研究中黃斑結構測量的準確性及與標準數(shù)據(jù)庫之間的差異,對比分析正常對照組與OCTA RTVue XR Avanti System 標準數(shù)據(jù)庫(Normative Database,NDB)健康受試者(normal subjects,NS)中心凹、旁中心凹視網(wǎng)膜厚度的差異。通過監(jiān)測抗VEGF藥物對mCNV眼黃斑結構和微循環(huán)的影響,評估其潛在的對黃斑的不良影響,并進一步分析黃斑形態(tài)學特征和功能與預后的關系,為臨床預后判斷提供預測指標。第一部分近視性黃斑病變黃斑結構和微循環(huán)的變化及與視力的相關性分析研究目的應用OCTA測量并對比不同類型MM和正常對照組黃斑區(qū)視網(wǎng)膜、脈絡膜厚度和微循環(huán)的差異,探討其相關性及對視力的影響。對比分析正常對照組與OCTA RTVue XR Avanti System標準數(shù)據(jù)庫中心凹、旁中心凹視網(wǎng)膜厚度的差異。研究方法選取中國漢族高度近視患者165例189只眼,根據(jù)近視性黃斑病變的META-PM研究分類系統(tǒng)進行分類,并分為4組,無近視性視網(wǎng)膜退行性變組(M0組:分類0,41眼),豹紋狀眼底組(Ml組:分類1不伴CNV,53眼),臨床意義上的近視性黃斑病變組(clinically significant myopic maculopathy,CSMM組:分類2及以上不伴CNV，52眼),mCNV組(43眼)。選取同期查體和就診的中國漢族健康志愿者154例154眼作為正常對照組。所有受試者在首診時進行屈光度(spherical equivalent,SE)測量、眼軸長度(axial length,AL)測量和最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)檢查。應用OCTA在Angio Retina 3.0mm程序下,以黃斑中心小凹為中心進行掃描范圍為3mmm×3mm的掃描,獲取中心凹、旁中心凹及旁中心凹四個象限表層視網(wǎng)膜血流密度(superficial capillary plexus vessel density,SVD)和深層視網(wǎng)膜血流密度(deep capillary plexus vessel density,DVD)、全層視網(wǎng)膜厚度(full retinal thickness,FRT)、內層視網(wǎng)膜厚度(inner retinal thickness,IRT)和外層視網(wǎng)膜厚度(outer retinal thickness,ORT)。黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)測量指標包括:FAZ面積、FAZ周長和中心凹血流密度(foveal vessel density，F(xiàn)VD)。脈絡膜測量指標包括脈絡膜毛細血管層血流密度(choroid capillaries vessel density，CVD)和SFCT。應用ImageJ軟件對黃斑掃描區(qū)(3mmX 3mm的掃描區(qū)域)視網(wǎng)膜表層和深層血流密度(vessel density,VD)、血管骨架密度(vessel skeleton density,VSD)和血管直徑指數(shù)(vessel diameter index，VDI)進行分析,應用Fractalyse軟件分析分形維數(shù)(fractal dimension,FD)。對比分析不同組別、視網(wǎng)膜不同分層和分區(qū)之間形態(tài)學指標和微循環(huán)指標的差異,分析形態(tài)學指標和微循環(huán)指標,及其分別與AL、SE的相關性,以及對視力的影響。對比分析正常對照組與NDB中心凹、旁中心凹視網(wǎng)膜厚度的差異。研究結果1.各組視網(wǎng)膜分層厚度和微循環(huán)指標比較與正常對照組相比:在中心凹,M0組、M1組及CSMM組FRT、ORT顯著降低(P0.0001),CSMM組及mCNV組SVD、DVD顯著降低(P0.001);在旁中心凹及旁中心凹四個象限,M0組、Ml組、CSMM組及mCNV組FRT、ORT顯著降低(P0.0001),CSMM組及mCNV組IRT、SVD、DVD顯著降低(P0.0001);在黃斑掃描區(qū),CSMM組及mCNV組視網(wǎng)膜表層和深層VD、VSD、FD顯著降低(P0.0001);mCNV組FAZ面積、FAZ周長和FVD顯著降低(P0.01)。2.中心凹與旁中心凹視網(wǎng)膜分層厚度和血流密度比較與旁中心凹相比,各組受試者中心凹FRT、IRT、SVD、DVD顯著降低(P0.05),mCNV組中心凹ORT顯著增厚(P0.05)。3.視網(wǎng)膜表層與深層微循環(huán)指標比較各組受試者:中心凹DVD比SVD顯著增高(P0.001),與表層視網(wǎng)膜相比,黃斑掃描區(qū)深層視網(wǎng)膜VSD增高(P0.001),VDI降低(P0.05)。CSMM組、mCNV組:旁中心凹DVD與SVD相比增高(P0.01)。4.脈絡膜厚度和血流密度比較與正常對照組相比,M0組、Ml組、CSMM組及mCNV組SFCT、CVD顯著降低(P0.0001)。5.相關性分析正常對照組:中心凹視網(wǎng)膜血流密度與組織厚度呈正相關(P0.001);CVD與SFCT呈正相關(P0.05);旁中心凹視網(wǎng)膜厚度、中心凹及旁中心凹血流密度、FAZ相關指標、CVD及SFCT與年齡呈負相關(P0.01)。近視性黃斑病變不合并CNV眼:中心凹視網(wǎng)膜及脈絡膜血流密度與組織厚度呈正相關(P0.05),旁中心凹視網(wǎng)膜及脈絡膜血流密度和組織厚度,與AL呈負相關,與SE呈正相關(P0.05);BCVA的影響因素:AL、旁中心凹FRT、SFCT、及彌漫性或斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮(P0.05)。mCNV組:中心凹SVD與IRT呈正相關(P0.0001),DVD與FRT、ORT呈負相關(P0.05),與IRT呈正相關(P0.0001),CVD與SFCT呈正相關(P0.001);旁中心凹相關性分析與近視性黃斑病變不合并CNV眼相同;BCVA的影響因素為中心凹FRT和ORT(P0.01)。6.正常對照組與OCTA RTVue XR Avanti System標準數(shù)據(jù)庫(NDB)的比較。與NDB相比,正常對照組中心凹FRT無顯著性差異(P0.05),旁中心凹及四個象限FRT顯著增厚(P0.0001)。在NDB,男性中心凹、旁中心凹及四個象限視網(wǎng)膜厚度高于女性。在本研究中,與正常對照組女性相比,正常對照組男性中心凹FRT、旁中心凹及四個象限FRT、中心凹SVD顯著增厚(P0.05)。結論MM黃斑形態(tài)學和微循環(huán)特點:1.黃斑區(qū)視網(wǎng)膜、脈絡膜出現(xiàn)退行性改變,視網(wǎng)膜形態(tài)學改變早于微循環(huán)改變,且外層視網(wǎng)膜厚度改變早于內層視網(wǎng)膜厚度改變,提示組織形態(tài)學改變在MM發(fā)展中具有始動作用。2.血管骨架結構稀疏、減少為MM微血管損傷的表現(xiàn),而管徑大小無顯著性改變,不伴CNV眼FAZ指標無顯著性改變,提示FAZ不適合應用于研究MM微循環(huán)的改變。3.MM血流密度分布特點和健康人群大致相同,表現(xiàn)為旁中心凹高于中心凹,中心凹深層高于淺層,黃斑掃描區(qū)深層血管骨架密度高于淺層,血管直徑指數(shù)低于淺層,提示深層血管細小密集。4.中心凹視網(wǎng)膜和脈絡膜血流密度與組織厚度呈正相關,隨著軸長增加、屈光度降低,旁中心凹視網(wǎng)膜及黃斑區(qū)脈絡膜血流密度和厚度降低。5.在MM不合并CNV眼,BCVA的影響因素有AL、旁中心凹FRT、SFCT、及彌漫性或斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮。mCNV眼BCVA的影響因素為中心凹FRT和ORT。6.在進行黃斑結構和微循環(huán)測量時,需注意性別、年齡及屈光度對檢測結果的影響。第二部分Ran i b i zumab對近視GNV黃斑微循環(huán)和結構的影響研究目的應用OCTA評價ranibizumab治療mCNV的療效,并進一步分層分析ranibizumab對黃斑微循環(huán)和視網(wǎng)膜、脈絡膜厚度的影響。研究方法前瞻性研究。選取2016年10月到2018年12月期間在山東大學齊魯醫(yī)院確診為mCNV,接受ranibizumab治療的患者30例34眼。所有受試者在治療前、治療后1月、3月和6月進行OCTA檢查。測量指標同第一部分,同時增加了CNV面積,CNV血流面積和血流圖像中CNV最大線性直徑(greatest linear dimension,GLD)的測量。對比分析各項指標治療前后的變化。研究結果與治療前相比,治療后1月、3月和6月BCVA顯著提高(P0.0001),CNV面積、CNV血流面積和GLD顯著降低(P0.0001),中心凹及旁中心凹視網(wǎng)膜表層和深層VD無顯著性改變(P0.05),黃斑掃描區(qū)視網(wǎng)膜表層和深層VD、VSD、VDI以及FD無顯著性改變(P0.05),FAZ面積、FAZ周長和FVD無顯著性改變(P0.05),CVD顯著降低(P0.05),中心凹FRT、ORT及SFCT顯著降低(P0.05),中心凹IRT、旁中心凹FRT、IRT及ORT無顯著性改變(P0.05)。結論1.ranibizumab對mCNV具有顯著療效,主要影響中心凹外層視網(wǎng)膜。2.在病灶較小的CNV患者中,與B-Scan圖像相比,OCTA外層視網(wǎng)膜血流圖像更敏感、準確觀察CNV的變化。3.Ranibizumab對mCNV眼黃斑微循環(huán)指標、FAZ相關指標及旁中心凹視網(wǎng)膜厚度無明顯影響,揭示Ranibizumab未對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜造成缺血和萎縮性改變。4.Ranibizumab治療后,CVD、SFCT降低,萎縮變薄的脈絡膜有進一步變薄的趨勢,同時伴隨脈絡膜毛細血管層血流密度降低。第三部分近視CNV黃斑功能和形態(tài)學特征與預后的相關性分析研究目的應用mfERG和頻域光學相干斷層掃描(spectral-domain optical coherence tomography,SD-OCT)評估ranibizumab對近視CNV黃斑功能和形態(tài)結構的影響,分析黃斑功能和形態(tài)結構的相關性,并進一步探討預后的影響因素,為臨床預后判斷提供預測指標。研究方法前瞻性研究。選取2014年9月到2018年12月期間在濟南市明水眼科醫(yī)院確診為病理性近視并發(fā)CNV,接受ranibizumab治療的患者53例56眼。所有患者在治療前進行全面的眼科檢查,包括BCVA、前置鏡下眼底檢查、彩色眼底照相、SD-OCT、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、mfERG檢查,治療后1月、3月、6月、12月和24月進行SD-OCT、彩色眼底照相和mfERG檢查。治療前后BCVA、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)、GLD、SFCT及mfERG 一階反應的改變應用重復測量對比,治療前黃斑功能指標和治療前形態(tài)學指標的相關性分析采用Pearson相關分析。探討末次隨訪時BCVA、GLD、CRA進展、復發(fā)和注射次數(shù)的影響因素(包括年齡、基線BCVA、CFT、GLD、SFCT、mfERG指標、近視性黃斑病變類型等)。研究結果1.治療前后各項指標對比與治療前相比,治療后1月、3月、6月、12月和24月BCVA、1-2環(huán)N1、P1波振幅密度顯著提高(P0.0001),4-6環(huán)N1、P1波振幅密度及1-6環(huán)N1、P1波潛伏期無明顯變化(P0.05)。與治療前相比,治療后1月、3月、6月、12月和24月 CMT、GLD及SFCT顯著降低(P0.0001)。2.mfERG各項參數(shù)、OCT特征與視力的關系治療前1-2環(huán)N1、P1波振幅密度與治療前GLD呈負相關(P0.0001),治療前mfERG潛伏期與治療前OCT特征不相關(P0.05)。治療前BCVA與治療前1-2環(huán)P1波振幅密度呈負相關(P0.01)、與治療前CMT呈正相關(P0.001)。3.mCNV預后的影響因素分析在多元線性回歸分析中,多因素分析結果顯示,BCVA預后的影響因素為基線BCVA(β=0.734,P0.001)、CRA進展(β=0.125,P0.05)、復發(fā)(β＝0.275,P0.01)和基線1-2環(huán)P1波振幅密度(β=-0.002,P0.05;β＝-0.001,P0.05，respectively);GLD預后的影響因素為基線GLD(β=0.292,P0.01)和復發(fā)(β=952.173,P0.01)。在二元logistic 回歸分析中,單因素分析結果顯示,復發(fā)的影響因素為基線GLD(β=4.449X 10-4，P0.05);多因素分析結果顯示,CRA進展的影響因素為基線GLD(β=0.001,P0.05)和復發(fā)(ββ=2.348,P0.05)。在廣義線性模型中,單因素分析結果顯示,注射次數(shù)的影響因素為復發(fā)(ββ=0.648，P0.001)。結論1.mfERG振幅密度反應了ranibizumab對穩(wěn)定和改善mCNV眼黃斑功能具有一定的意義。2.基線視力越好、基線振幅密度越高、未復發(fā),未發(fā)生CRA進展的mCNV眼視力預后越好。3.基線GLD越大、復發(fā)風險增大,末次隨訪GLD越大,即術前病灶越大,解剖預后越差。4.基線CNV病灶越大,復發(fā)的患者,發(fā)生CRA進展的幾率越大,視力預后越差。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R774.5
【部分圖文】：

圖１－１：近視性黃斑病變分類。ａ：分類０：無近視性視網(wǎng)膜退行性變；ｂ：分類??１：豹紋狀眼底；Ｃ：分類２：彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮（藍箭頭）；ｄ：分類３：斑??片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮；ｅ：分類４：黃斑萎縮，ｆ：附加病變：ＣＮＶ；?ｂ，ｃ，ｆ：??白箭頭示視盤周圍ｙ＿區(qū)（ｇａｍｍａ?ｚｏｎｅ），定義為視盤顳側白色區(qū)域，該區(qū)域內脈??絡膜毛細血管、中等大小血管及ＲＰＥ缺失；黒箭頭示視盤周圍Ｓ?－區(qū)（ｄｅｌｔａ?ｚｏｎｅ），??在視盤邊緣，特征為在Ｓ－區(qū)外圍與ｙ－區(qū)有一條清晰的分界線，近似平行于視盤??邊緣，位置緊鄰Ｚｉｎｎ－Ｈａｌｌｅｒ■環(huán)。Ｓ－區(qū)色澤比ｙ－區(qū)暗，與組織退行性變程度有??關。對ＭＭ分類時關注視盤周圍丫－區(qū)與麗黃斑區(qū)斑片狀脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮的鑒??別。??

?ｍｍｕｔｍｍ??圖１＿２：中心凹和旁中心凹劃分。ａ－ｂ：分別為淺層和深層視網(wǎng)膜中心凹和旁中??心凹劃分，ｃ－ｄ：相應的Ｂ－Ｓｃａｎ圖像；??＿??Ｈ—??■ａａＨＨｉａ??圖１－３：?ＦＡＺ指標的測量示例。ａ：?ＦＡＺ面積、ＦＡＺ周長和ＦＶＤ的測量；ｂ：相應的??Ｂ－Ｓｃａｎ圖像，ＦＡＺ指標是基于表層和深層視網(wǎng)膜血管（ＩＬＭ到ＯＰＬ上９９＿）進行??測量；??３７??

?■ａａＨＨｉａ??圖１－３：?ＦＡＺ指標的測量示例。ａ：?ＦＡＺ面積、ＦＡＺ周長和ＦＶＤ的測量；ｂ：相應的??Ｂ－Ｓｃａｎ圖像，ＦＡＺ指標是基于表層和深層視網(wǎng)膜血管（ＩＬＭ到ＯＰＬ上９９＿）進行??測量；??３７??
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本文編號：2860878