研究背景和目的:視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是最為常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病之一。RVO的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患者眼底出血及黃斑水腫的發(fā)生,引起患者的視力下降。值得注意的是,近年來(lái),我國(guó)RVO患者的數(shù)量正逐年增加,并且RVO的治療方法仍不理想。在過(guò)去的幾年中,眼科醫(yī)生使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的抗體,如貝伐單抗及雷珠單抗等,作為RVO的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。主要原因是VEGF可參與到新生血管的形成,且VEGF具有增加血管通透性的作用。近期的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,康柏西普作為用于治療RVO的新藥物,在我國(guó)取得了顯著的治療效果。在本實(shí)驗(yàn)中,我們研究了康柏西普對(duì)RVO的治療作用,其中康柏西普的有益作用主要是由于其抗VEGF作用,康柏西普可抑制視網(wǎng)膜血管生成并降低視網(wǎng)膜中的血管通透性。除了VEGF參與到RVO的致病機(jī)制過(guò)程中之外,有研究表明炎癥和氧化應(yīng)激也參與了RVO繼發(fā)黃斑水腫的病理過(guò)程。炎癥介質(zhì)及氧自由基積累導(dǎo)致VEGF的表達(dá)。目前針對(duì)RVO及其并發(fā)癥,即黃斑水腫及新生血管形成的治療方法主要包括激光光凝、玻璃體內(nèi)注射抗VEGF。近期的臨床研究表明,康柏西普可用于治療RVO,但其具體機(jī)制尚不明確,本研究深入探討康柏西普對(duì)BRVO繼發(fā)黃斑水腫治療作用的相關(guān)機(jī)制,為今后BRVO的治療提供科學(xué)依據(jù)。研究方法:第一部分:康柏西普對(duì)視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞(BRVO)繼發(fā)黃斑水腫患者視網(wǎng)膜形態(tài)、血管生成情況、氧化應(yīng)激及相關(guān)炎癥因子表達(dá)的影響本研究以2017年4月1日至2018年6月31日在大連市第三人民醫(yī)院連續(xù)就診的40例BRVO繼發(fā)黃斑水腫的患者,其中20例患者擬行玻璃體腔注射康柏西普進(jìn)行治療,玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普術(shù)前術(shù)后進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描血管造影術(shù)(OCTA)測(cè)量患者視網(wǎng)膜血管密度及FAZ面積。本部分研究為前瞻性研究,時(shí)長(zhǎng)4個(gè)月;通過(guò)患者同意后,在研究開(kāi)始期間對(duì)康柏西普治療組的患者進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普進(jìn)行治療干預(yù),每1個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行康柏西普注射,治療持續(xù)3個(gè)月;在進(jìn)行手術(shù)期間,取患者房水;并在術(shù)前及術(shù)后對(duì)BRVO患者進(jìn)行OCTA及眼底熒光造影(FFA)觀察患者視網(wǎng)膜血管形態(tài)、視網(wǎng)膜血流面積、血管密度及黃斑中央凹無(wú)血管區(qū)域(FAZ)面積;利用手術(shù)區(qū)間取得的各組患者的房水,運(yùn)用ELISA試劑盒檢測(cè)各組患者房水中炎癥相關(guān)因子ICAM-1、MIP-1及前列腺素相關(guān)因子PGE1、PGE2及PGF-2?的含量來(lái)確定康柏西普的治療機(jī)制;使用GSH試劑盒檢測(cè)各組患者房水中的GSH的含量,從而確定康柏西普對(duì)BRVO的治療作用及康柏西普的抗氧化作用。第二部分:康柏西普對(duì)RVO小鼠視網(wǎng)膜形態(tài)、血管生成情況、細(xì)胞增殖、氧化應(yīng)激及相關(guān)炎癥因子表達(dá)的影響本部分實(shí)驗(yàn)以7周齡的雄性C57BL/6J小鼠為研究對(duì)象。通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行尾靜脈注射孟加拉玫瑰紅構(gòu)造RVO模型,三天后向RVO小鼠玻璃體內(nèi)注射康柏西普,每周注射一次,持續(xù)兩周后,取材。對(duì)部分小鼠眼球進(jìn)行脫水包埋,石蠟切片處理;HE染色觀察小鼠眼球形態(tài)變化;對(duì)各組小鼠部分眼球制備冰凍切片,利用DHE染色觀察小鼠眼球組織中活性氧表達(dá)的改變;同樣使用各組小鼠眼球組織冰凍切片進(jìn)行異凝集素B4染色,觀察視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖情況,從而確定康柏西普對(duì)小鼠視網(wǎng)膜新生血管形成的影響;通過(guò)光學(xué)相干斷層掃描血管造影術(shù)(OCTA)觀察小鼠視網(wǎng)膜微血管改變,深入觀察注射康柏西普進(jìn)行治療對(duì)小鼠視網(wǎng)膜形態(tài)的影響;Western blot方法檢驗(yàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、炎癥相關(guān)因子ICAM-1及MIP-1、前列腺素相關(guān)因子的表達(dá);并進(jìn)一步確定康柏西普對(duì)氧化應(yīng)激通路相關(guān)蛋白NOX-1及NOX-4表達(dá)的影響,通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR方法,檢驗(yàn)各組小鼠眼球組織中氧化應(yīng)激相關(guān)基因NOX-1及NOX-4的表達(dá)情況。結(jié)果:第一部分中我們通過(guò)OCTA觀察各組患者視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的改變,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,BRVO患者視網(wǎng)膜明顯增厚,黃斑區(qū)明顯水腫,一些患者視網(wǎng)膜出現(xiàn)出血現(xiàn)象,經(jīng)過(guò)康柏西普治療后,這些現(xiàn)象得到了明顯的緩解;通過(guò)測(cè)定各組患者房水中還原型谷胱甘肽(GSH)的水平,結(jié)果顯示,BRVO患者房水中GSH的水平較對(duì)照組相比明顯降低,經(jīng)過(guò)康柏西普治療后,BRVO患者房水中的GSH的水平得到了恢復(fù),說(shuō)明康柏西普具有一定的抗氧化作用;通過(guò)ELISA方法測(cè)定各組患者房水中炎癥相關(guān)因子ICAM-1、MIP-1及前列腺素相關(guān)因子的表達(dá),結(jié)果顯示,康柏西普可以降低炎癥相關(guān)因子ICAM-1及MIP-1的表達(dá),但并未影響患者房水中前列腺素相關(guān)因子的表達(dá),其機(jī)制需進(jìn)一步探討。第二部分中的HE染色結(jié)果顯示,通過(guò)注射孟加拉紅構(gòu)造小鼠RVO模型,模型小鼠視網(wǎng)膜較對(duì)照組相比,可發(fā)現(xiàn)模型組小鼠視網(wǎng)膜存在明顯出血點(diǎn),小鼠視網(wǎng)膜黃斑區(qū)出現(xiàn)明顯的水腫,并且RVO小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)叢層(IPL)及內(nèi)核層(INL)明顯增厚,通過(guò)注射康柏西普對(duì)RVO小鼠進(jìn)行治療后,小鼠視網(wǎng)膜的病理改變得到了明顯的緩解;通過(guò)對(duì)各組小鼠眼球組織冰凍切片進(jìn)行異凝集素B4染色結(jié)果顯示,RVO模型組小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞較對(duì)照組相比增殖明顯,使用康柏西普進(jìn)行治療后,小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖減弱,這也從一方面說(shuō)明,康柏西普可以減緩RVO小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,降低視網(wǎng)膜新生血管的形成;DHE結(jié)果顯示,RVO小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)ROS水平較對(duì)照組相比明顯增高,在經(jīng)過(guò)康柏西普治療后,小鼠視網(wǎng)膜ROS的水平明顯降低,說(shuō)明康柏西普可能具有抗氧化作用;進(jìn)一步檢測(cè)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白NOX-1及NOX-4的表達(dá),RVO小鼠眼球組織中NOX-1及NOX-4的表達(dá)較對(duì)照組相比明顯升高,在用康柏西普治療后,RVO小鼠眼球中NOX-1與NOX-4的表達(dá)得到了明顯的下調(diào);為了再次確定康柏西普的抗氧化作用,利用實(shí)時(shí)定量PCR檢驗(yàn)小鼠眼球中NOX-1及NOX-4基因表達(dá)情況,結(jié)果再次驗(yàn)證了康柏西普的抗氧化作用;通過(guò)檢測(cè)炎癥相關(guān)因子ICAM-1及MIP-1、前列腺素相關(guān)因子的蛋白表達(dá),結(jié)果顯示,康柏西普可明顯減低RVO引起的ICAM-1及MIP-1的表達(dá),但康柏西普并未影響前列腺素相關(guān)因子的表達(dá),其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。結(jié)論:康柏西普可以用于RVO的治療;其中康柏西普起抗炎及抗氧化作用;康柏西普可部分抑制ICAM-1及MIP-1的水平,但對(duì)PGE1,PGE2,PGF-的水平?jīng)]有明顯影響。
【學(xué)位單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R774
【部分圖文】：

OCTA觀察到受試者視網(wǎng)膜血管情況

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文3.3 康柏西普可減少 BRVO 患者視網(wǎng)膜 FAZ 區(qū)域面積結(jié)果如圖 2 及表 2 所示通過(guò) OTCA 檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，BRVO 患者 FAZ 面積明顯增大，且通過(guò)對(duì) RVO 組檢查結(jié)果進(jìn)行量化后，顯示血管密度降低，拱環(huán)血管擴(kuò)張，圓度指數(shù)下降，黃斑區(qū)網(wǎng)膜出現(xiàn)萎縮；在經(jīng)過(guò)康柏西普治療后，患者的黃斑水腫明顯減輕，F(xiàn)AZ 面積有所減小，圓度指數(shù)稍有改善（圖2，表 2）。

3.4 康柏西普可降低 BRVO 患者房水中 VEGF 下游炎癥因子的表達(dá)近期研究證明，炎癥是 BRVO 引起患者視網(wǎng)膜機(jī)械性損傷的關(guān)鍵機(jī)制，VEGF 的上調(diào)可能會(huì)繼發(fā)炎癥反應(yīng)和/或缺血反應(yīng)。血管緊張素 II 及前列腺素是RVO 繼發(fā)的黃斑水腫中重要的炎癥因子[16]，除了 VEGF 下游的炎癥因子參與這一過(guò)程，有研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1 及 MIP-1 也可能參與 RVO 繼發(fā)黃斑水腫的過(guò)程。因此，在本實(shí)驗(yàn)中我們應(yīng)用 ELISA 方法檢測(cè)了各組參與者眼球房水中前列腺素及 VEGF 下游的炎癥因子的表達(dá)，包括 ICAM-1 及 MIP-1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比 BRVO 繼發(fā)黃斑水腫組患者的 VEGF 下游炎癥因子均顯著增加，當(dāng) BRVO 繼發(fā)黃斑水腫患者接受連續(xù)三次康柏西普注射治療后，其眼球房水中 ICAM-1 及 MIP-1 的表達(dá)水平明顯下降�？蛋匚髌湛梢砸种� BRVO 繼發(fā)黃斑水腫患者眼球房水中 VEGF 下游炎癥因子的表達(dá) （圖 3）。

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