目的眼白化病1型(Ocular Albinism Type 1,OA1)是最常見(jiàn)的眼白化病類(lèi)型,國(guó)外報(bào)道新生兒發(fā)病率約為1/50,000,患者主要表現(xiàn)為先天性眼球震顫、視力低下、虹膜和視網(wǎng)膜色素沉著不足、黃斑發(fā)育不良等。該病以X-連鎖方式進(jìn)行遺傳,目前確定GPR143是OA1的致病基因。本研究對(duì)4個(gè)OA1家系(OA1-1 4)進(jìn)行臨床特征描述及分子遺傳學(xué)研究,對(duì)GPR143基因直接測(cè)序,篩查致病突變,分析突變對(duì)蛋白功能的影響,探討患者致病的分子基礎(chǔ)。方法1.收集2014年10月至2015年10月因先天性眼球震顫就診于天津市眼科斜視與小兒眼科門(mén)診的4個(gè)OA1家系,對(duì)家系患者及攜帶者行詳細(xì)的眼科檢查:包括視力、屈光狀態(tài)、裂隙燈顯微鏡檢查眼前節(jié)、直接眼底鏡檢查、眼底照相及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查,ERG和VEP檢查。2.采集家系成員外周血5ml,提取基因組DNA;以基因組DNA為模板,PCR擴(kuò)增GPR143基因的全部9個(gè)外顯子及其外顯子-內(nèi)含子拼接處的部分序列,純化和回收目的片段后,應(yīng)用ABI 3130-avant全自動(dòng)遺傳分析儀對(duì)GPR143基因直接雙向測(cè)序,DNAstar軟件分析數(shù)據(jù),篩查致病突變位點(diǎn),并用DNA直接測(cè)序方法對(duì)家系其他成員及100例正常對(duì)照進(jìn)行驗(yàn)證。3.應(yīng)用生物醫(yī)學(xué)預(yù)測(cè)軟件分析GPR143基因突變對(duì)編碼蛋白的影響:Polyphen 2及SIFT軟件對(duì)篩查出的錯(cuò)義突變進(jìn)行預(yù)測(cè);Human Splicing Finder-version 3.0軟件對(duì)篩查出的剪切位點(diǎn)突變進(jìn)行分析。結(jié)果1.這四個(gè)OA1家系中,所有患者均因先天性眼球震顫、視力低下就診。除一例患者有典型的白化病眼底表現(xiàn):雙眼視網(wǎng)膜色素彌漫性缺失,可透見(jiàn)脈絡(luò)膜血管,黃斑發(fā)育不良,其余患者的虹膜及眼底色素改變很不明顯,僅表現(xiàn)為輕度的色素沉著不足或是同正常人無(wú)異。眼底照相及OCT檢查結(jié)果顯示所有患者均有黃斑發(fā)育不良。2.四個(gè)OA1家系的GPR143基因突變篩查,發(fā)現(xiàn)了4種不同類(lèi)型的突變,包括兩個(gè)新突變,分別是位于第5內(nèi)含子3’端的剪切位點(diǎn)突變c.659-2AC和包含近整個(gè)外顯子2的大片段缺失g.4572_5239del688,共缺失688個(gè)堿基;兩個(gè)已知突變,分別是位于第二外顯子的錯(cuò)義突變c.251GA(p.G84D)和位于第6外顯子的無(wú)義突變c.733CT(p.R245X)。3.錯(cuò)義突變c.251GA(p.G84D)經(jīng)Polyphen 2及SIFT軟件預(yù)測(cè),前者得到的值為0.980,后者為0.01,提示該突變對(duì)OA1蛋白結(jié)構(gòu)具有破壞性;剪切位點(diǎn)突變c.659-2AC經(jīng)Human Splicing Finder-version 3.0軟件分析得到野生型Conserved Value(CV)值為88.93,突變后CV值變?yōu)?9.98,兩者分值變化為-32.55%,低于10%,提示該突變破壞了野生型GPR143基因的剪切位點(diǎn),改變了外顯子的拼接位點(diǎn),產(chǎn)生了新的氨基酸序列,使OA1蛋白的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞。結(jié)論1.中國(guó)OA1患者主要因先天性眼球震顫就診,虹膜及眼底色素缺失表現(xiàn)往往不明顯,因而可被誤認(rèn)為特發(fā)性眼球震顫。OCT檢查黃斑是否發(fā)育不良并結(jié)合分子遺傳學(xué)研究有助于OA1的診斷和鑒別診斷。2.GPR143基因四種突變c.251GA、c.733CT、c.659-2AC g.4572_5239del688分別是導(dǎo)致四個(gè)OA1家系患者致病的分子基礎(chǔ)。其中新突變c.659-2AC和g.4572_5239del688的發(fā)現(xiàn),擴(kuò)大了GPR143基因的突變圖譜。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2016
【中圖分類(lèi)】：R771
【部分圖文】：

睫狀區(qū)色素片狀缺失，于顳下方最為明顯（圖 2E）。攜帶者(V:1)的虹膜色素沉著正常（圖2F）。OD OS OD OS圖 2：A 為正常人的虹膜，色素沉著正常均勻；B 為 OA1-3 家系的先證者（III：1）的虹膜，其色素不均，卷縮輪外睫狀區(qū)色素較瞳孔區(qū)淡；C 為 OA1-1 的患者（III：7）的虹膜卷縮輪界限不清，睫狀區(qū)色素缺失較為明顯，呈灰白色， 瞳孔區(qū)色素不均；D 為 OA1-3 家系中患者（II：3）的虹膜，表現(xiàn)卷縮輪色素輕度缺失，睫狀區(qū)輕度線條狀或是小片狀色素缺失；E 為 OA1-4 ?

OD OS OD OS圖 3：A 為正常人的眼底；B 為 OA1-1 家系中患者（III：7）的眼底相，其色素?zé)o異常，未見(jiàn)明顯黃斑結(jié)構(gòu)；C 為家系 3（OA1-3）患者（II：3）的眼底相，表現(xiàn)為色素中度缺失，可看到脈絡(luò)膜血管，未見(jiàn)明顯黃斑結(jié)構(gòu)；D 為家系 2（OA1-2）中先證者（II：1）的眼底，其色素正常，無(wú)明顯黃斑結(jié)構(gòu)；E 為家系 1（OA1-1）中先證者（IV：6）眼底，色素正常，無(wú)明顯黃斑結(jié)構(gòu)；F 為家系 4（OA1-4）中先證者（VI：1）的眼底，表現(xiàn)為較為典型的白化病眼底，視網(wǎng)膜色素彌漫性缺失，可透見(jiàn)脈絡(luò)膜血管（圖 2-2F），無(wú)明顯黃斑結(jié)構(gòu)。

圖 4 A 為正常 OCT 結(jié)果，可見(jiàn)正常的黃斑結(jié)構(gòu)； B 為 OA1-1 家系中先證者(IV：6)的 OCT 結(jié)果，研究中所有患者 OCT 結(jié)果同其一致，均未見(jiàn)明顯黃斑中心凹結(jié)構(gòu)2 分子遺傳學(xué)研究結(jié)果2.1 PCR 擴(kuò)增產(chǎn)物瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果因外顯子 1 和外顯子 8 片段較大，故分別設(shè)計(jì) 2 對(duì)引物對(duì)其擴(kuò)增，所以共設(shè)計(jì) 11 對(duì)引物擴(kuò)增 GPR143 基因的 9 個(gè)外顯子及外顯子-內(nèi)含子拼接處，下圖為OA1（1-3）家系中先證者及正常對(duì)照的 PCR 擴(kuò)增產(chǎn)物瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果，顯示全部外顯子擴(kuò)增產(chǎn)物所得電泳條帶大小同預(yù)期相符（圖 5）。

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本文編號(hào)：2813449