【摘要】：目的:多藥耐藥嚴重影響鼻咽癌(nasalpharyngeal carcinoma,NPC)患者的預后,尋找提高NPC化療敏感性的靶點可能是提高療效的突破點。近年來,有文獻報道肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)參與細胞黏附、運動和信號轉導,調節(jié)多種腫瘤細胞的生長過程,具有抑癌作用,它的失活與肺癌、甲狀腺癌、大腸癌、膽管癌等密切相關;其下游靶蛋白為AMP依賴的蛋白激酶(Adenosine5‘-monophosphate AMP-activated protein kinase,AMPK),LKB1通過磷酸化激活AMPK,調節(jié)雷帕霉素受體蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)活性,共同調節(jié)細胞生物學行為,發(fā)揮抑癌作用。AMPK基因的缺失對癌基因誘發(fā)的腫瘤有促進作用,AMPK活性不足被認為是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因之一,且AMPK的激活可增加化療藥物的敏感性。目前,關于LKB1基因的表達與NPC之間的研究甚少,對LKB1蛋白在NPC組織中的表達情況尚不清楚,其表達與NPC臨床病理特點的關系尚不清楚。本研究通過收集人NPC組織,研究NPC組織中LKB1的表達,探討其表達量與臨床病理、化療敏感性以及預后的關系,以期為NPC多藥耐藥研究提供新的靶點。方法:回顧性選取西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科2014年3月至2016年8月間,有完整臨床資料的NPC患者腫瘤組織標本共74例,采用免疫組化EnVision二步法對標本做免疫組化檢測,并采集圖像,通過Image-Pro Plus6.0分析系統掃描檢測每張圖片的平均光密度值(MOD=Sum IOD/SumArea),分析LKB1在NPC中的表達特點;結合患者隨訪資料,分析LKB1的表達與臨床病理、預后的關系;并采用ATP-TCP法體外檢測NPC患者腫瘤細胞對8種常見化療藥物的敏感性,分析LKB1表達與NPC化療敏感性的關系。結果:(1)在NPC組織中,LKB1蛋白在細胞核和細胞質中均有表達,呈棕黃色,LKB1高、低表達組染色后MOD值分別為0.165±0.017、0.122±0.019,差異具有統計學意義(t=10.180,P=0.000);(2)LKB1高、低表達組間患者性別構成比比較,差異具有統計學意義(X~2=6.469,P=0.011),而患者年齡(X~2=0.054,P=0.816)、病理組織學類型(X~2=2.882,P=0.216)、T分期(X~2=2.396,P=0.505)、N分期(X~2=3.580,P=0.309)、M分期(X~2=0.000,P=1.000)以及臨床分期(X~2=6.468,P=0.078)構成比比較,差異均無統計學意義(P均0.05);(3)LKB1高表達組患者腫瘤進展率為40.54%,LKB1低表達組患者腫瘤進展率為45.95%,兩者比較差異無統計學意義(X~2=0.220,P=0.639),LKB1低表達組患者的死亡率(40.54%)高于高表達組(18.92%),差異具有統計學意義(X~2=4.140,P=0.042)。LKB1低表達組患者總生存率(59.46%)與高表達組患者總生存率(81.08%)比較,差異具有統計學意義(X~2=5.385,P=0.020),LKB1低高表達組患者無進展生存率(59.50%)與高表達組患者無進展生存率(54.10%)比較,差異無統計學意義(X~2=1.644,P=0.200);(4)LKB1低表達組NPC組織對環(huán)磷酰胺的耐藥率(35.14%)高于高表達組(10.81%),差異具有統計學意義(X~2=6.186,P=0.013)。結論:(1)LKB1在NPC組織中存在不同程度的表達;(2)NPC組織中LKB1表達水平與患者性別存在相關性,但與年齡、病理類型、TNM分期以及臨床分期均無明顯相關性;(3)NPC組織中LKB1表達水平與NPC患者總生存率和死亡率有關,與腫瘤進展率及無進展生存率無關;(4)LKB1蛋白在NPC組織中的低表達與環(huán)磷酰胺的耐藥相關;(5)NPC組織中LKB1表達有望為NPC預后監(jiān)測及化療耐藥逆轉研究提供新的靶點和方向。
【圖文】：

1 LKB1 蛋白在 NPC 組織中的表達情況免疫組化結果顯示，LKB1 在 NPC 細胞核和細胞質中均有表達，呈棕黃色，半定量統計分析結果顯示 74 例 NPC 患者中，LKB1 蛋白的 MOD中位數為 0.416，以此為界將上述標本分為 LKB1 高表達組和低表達組（圖1），74 例 NPC 患者標本中 LKB1 高表達的 MOD 值為 0.165±0.017，，LKB1低表達的 MOD 值為 0.122±0.019，采用獨立樣本均數 t 檢驗，兩組 LKB1表達值的差異有統計學意義(t＝10.180，P＝0.000)（表 2、圖 2）。

圖 2 LKB1 蛋白在 NPC 組織中表達水平比較gure 2 Comparison of the expression of LKB1 protein in NPC t表 3 LKB1 表達水平與年齡的關系Table3 Relationship between LKB1 expression and age標本例數(例) X2值 Numbers(n) X2value ＜49 歲 ≥49 歲18 190.054 17 20白表達與患者年齡的關系NPC 患者，以中位年齡 49 歲為界，高表達組＜49
【學位授予單位】：西南醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R739.63

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本文編號：2662826