【摘要】：研究背景:頭頸部鱗狀細胞癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤,主要發(fā)生于上呼吸消化道的粘膜面,如口腔粘膜、鼻腔粘膜、鼻竇粘膜、鼻咽部粘膜、咽部和喉咽部粘膜。晚期頭頸部鱗狀細胞癌既往的治療方式是放療,但由于療效有限,后來發(fā)展為基于順鉑的同步放化療,目前已是治療晚期頭頸部鱗狀細胞癌的標準方案。但該方法在改善病人的臨床效果的同時,也增加了各種毒性作用,包括耳毒性。感覺神經(jīng)性聽力下降可能是放療治療頭頸部惡性腫瘤的常見不良事件之一。放療治療頭頸部腫瘤可以引起感音神經(jīng)性聾,而基于順鉑的同步放化療則具有更高的聽力下降發(fā)生率。順鉑引起的感音神經(jīng)性聾一般從治療的急性期開始,其具有雙側(cè)、不可逆、呈進行性高頻損失的特征。感音神經(jīng)性聽力下降可能在治療結(jié)束后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年后出現(xiàn),其對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響。作為臨床醫(yī)生,評估治療后出現(xiàn)的聽力下降風險并告知患者是必須的事情。但由于缺乏相應(yīng)的理論依據(jù),目前尚無法應(yīng)對患者咨詢。因此構(gòu)建一個臨床預測模型,通過結(jié)合患者各方面的因素,在進行順鉑放化療治療后,預測其出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽力下降的概率,以便用于臨床決策,是當前需要迫切解決的問題。臨床預測模型又稱臨床風險評估,是指利用多因素模型來預測患有某疾病或某個臨床結(jié)局出現(xiàn)的概率。臨床預測模型包括診斷模型和預后模型。診斷模型,是指基于患者的實驗室數(shù)據(jù),臨床癥狀和特征,預測患者當前患有某種疾病的概率。預后模型,是指在當前疾病狀態(tài)下,預測患者在未來某段時間內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)、死亡、傷殘或某種結(jié)局的概率。本研究就是基于順鉑同步放化療治療晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者,出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽力下降的一個預后模型。當前,已有幾個預測感音神經(jīng)性聾的臨床模型出現(xiàn),通過構(gòu)建模型發(fā)現(xiàn)耳蝸接受放療射線的劑量、順鉑的劑量、年齡以及患者的基線聽力水平是放化療治療后出現(xiàn)聽力下降的主要風險因素。但由于這些模型僅是單因素的臨床關(guān)聯(lián)模型,對感音神經(jīng)性聾的出現(xiàn)并無預測功能。因此,結(jié)合患者多方面的因素,構(gòu)建具有預測患者經(jīng)基于順鉑的同步放化療后出現(xiàn)聽力下降的概率臨床預測模型,是本研究需要解決的問題。通過回顧分析患者的實驗室數(shù)據(jù)、臨床特征和伴隨的精神狀態(tài),我們構(gòu)建了一個具有重要臨床意義,且能為臨床提供決策指導的預測模型。目的:利用患者人口學特征、實驗室數(shù)據(jù)、伴隨癥狀和精神狀態(tài)等數(shù)據(jù),預測晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者,經(jīng)基于順鉑同步放化療治療后出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽力下降的概率。方法:回顧性分析2008年1月1日到2018年12月31日間于山東省立醫(yī)院確診為晚期頭頸部腫瘤,并經(jīng)基于順鉑同步放化療的患者資料,所有患者住院治療。共納入1923例患者,經(jīng)過排除后,最終納入1710例患者進入研究。隨訪于2019年2月28日完成。患者的納入資料包括一般特征:年齡、性別和體重指數(shù)(BMI);實驗室數(shù)據(jù):D-二聚體、血小板、血清總膽紅素計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、脂蛋白(a)和凝血因子Ⅷ;伴隨疾病:高血壓病、糖尿病、腦血管疾病和心血管疾病;治療后的精神狀態(tài):抑郁事件、失眠和焦慮事件;以及順鉑的劑量,是否有噪音暴露。年齡數(shù)據(jù)分層為60歲和≥60歲。其中抑郁事件、失眠、焦慮事件和噪音暴露,均是指治療結(jié)束后到感音神經(jīng)性聽力下降出現(xiàn)之前發(fā)生的事件。腦血管病是指治療前有腦血管堵塞病史,心血管病是指治療前缺血性心臟病或周圍性血管病病史。實驗室數(shù)據(jù)均為在治療前于山東省立醫(yī)院檢測的結(jié)果。將入選患者隨機分為訓練組(972人)和驗證組(738人)。采用單因素方差分析(one-wayAnalysis of Variance,ANOVA)和 Kruskal-Wallis 檢驗分析了 正常和偏態(tài)分布連續(xù)變量組間的差異�？ǚ綑z驗用來分析分類變量。采用單因素和多因素logistic回歸分析方法,結(jié)合廣義估計方程對導致聽力下降的的危險因素進行分析。在模型開發(fā)階段,根據(jù)赤池信息準則(Akaike information criterion,AIC),利用多因素回歸分析的結(jié)果構(gòu)建預測感音神經(jīng)性聽力下降概率的列線圖,有效閾值為P0.05,用以評估基于順鉑同步放化療后出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽力下降的概率。同時將訓練組里的數(shù)據(jù),從少到多建立數(shù)個不同的模型,評估比較它們的優(yōu)劣,并通過驗證組驗證。而針對訓練組的預測模型,最后再利用驗證組模型驗證和校準,得出其可重復性和可信度。通過區(qū)分度、驗證和校準等方法對模型的性能進行評價。所有統(tǒng)計學分析使用基于R語言的第三方軟件EmpowerStats進行,結(jié)果采用雙尾檢驗,P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果:通過純音聽閾測試,在高頻1、2和4kHz三個頻率骨傳導平均聽力下降10dB及以上示為出現(xiàn)結(jié)局事件:感音神經(jīng)性聽力下降。1.研究人群描述訓練組和驗證組分別包含972和738例患者,訓練組和驗證組在年齡、性別、血小板、淋巴細胞數(shù)、脂蛋白(a)、高血壓病、糖尿病、腦血管病、心血管病、順鉑劑量、噪音暴露、抑郁事件、失眠和焦慮事件比例上具有數(shù)據(jù)相似性,即上面14個指標兩組數(shù)據(jù)比較P0.05。此外,訓練組和驗證組在結(jié)局事件,感音神經(jīng)性聾的發(fā)生率上也具有相似性,分別為35.4%和37%,P=0.495。兩組在BMI、D-二聚體、血清總膽紅素、中性粒細胞數(shù)和脂蛋白(a)等5個指標上有差異,P0.05。2.訓練組人群的單因素及多因素回歸分析對訓練組人群進行單因素分析,發(fā)現(xiàn)年齡、體重指數(shù)、高血壓病、糖尿病、心血管病、D-二聚體、血清總膽紅素、中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、順鉑劑量、噪音暴露、抑郁事件、失眠和焦慮事件均是引起基于順鉑同步放化療后SNHL的危險因素(P0.05)。而性別、腦血管病、血小板、脂蛋白(a)和凝血因子VIII并不是聽力下降的危險因素(P0.05)。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),除年齡、性別、體重指數(shù)和心血管病外(P0.05),其他危險因素與單因素分析一致。3.訓練組模型人群的預測性能在訓練組研究人群內(nèi)統(tǒng)合不同的參數(shù)構(gòu)建了 5個模型,每個模型內(nèi)包含了不同的參數(shù),而且包含參數(shù)的比值比(Odds,ratio,OR)。AUC數(shù)值顯示該模型的區(qū)分性能。模型1只包含了年齡、高血壓病和糖尿病,性能較差(AUC=0.795,95%confidence interval[CI],0.764-0.826)。但隨著模型內(nèi)參數(shù)的增加,AUC數(shù)值逐步改善。模型5的AUC數(shù)值最高,為0.9498,95%CI為0.950-0.972,敏感性及特異性分別為0.878和0.919。所有構(gòu)建的模型,前后兩組比較均有統(tǒng)計學意義(P0.05或0.001)。4.驗證組人群的模型預測性能驗證組人群共738人。針對訓練組已經(jīng)構(gòu)建的五個模型,我們在驗證組中逐一進行驗證。可見,驗證組的各個模型都展現(xiàn)了較好的區(qū)分度,曲線下面積(Area Under the Curve,AUC)最低為0.865(模型1),較訓練組的最低AUC(0.795)數(shù)值大;AUC最大值為0.948(模型5),較訓練組的最大AUC(0.961)略小。然而,驗證組中模型3和模型1比較,AUC(0.858 VS 0.865)較低,且與模型并無統(tǒng)計學差異(P=0.491),表明D-二聚體,血小板及血清總膽紅素并未明顯增加模型的區(qū)分度。模型4(0.909)與模型2的AUC(0.906)基本相當,也無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.706),表明增加了順鉑劑量和噪音暴露也并未明顯增加模型的區(qū)分度。但驗證組模型5和訓練組模型5(AUC=0.961)一樣,仍具有最高的AUC,且數(shù)值達到0.948,其和訓練組一樣,是最精確的模型。模型5與模型4比較,具有明顯的統(tǒng)計學差異,P0.001,表明模型5的性能明顯改善。5.順鉑放化療聽力下降的風險因素及列線圖的構(gòu)建基于前文的多因素回歸分析,我們構(gòu)建了包括年齡、高血壓病、糖尿病、D-二聚體、血清總膽紅素、中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、順鉑劑量、噪音暴露、抑郁事件、失眠和焦慮事件等危險因素的列線圖,本模型的AUC曲線值為0.961,95%CI為0.955-0.972,展現(xiàn)了極好的區(qū)分度;特異度為0.925,敏感度為0.895,展現(xiàn)了較好的可靠性。6.模型的內(nèi)部驗證我們利用驗證組的數(shù)據(jù)對訓練組的數(shù)據(jù)進行驗證。驗證組模型構(gòu)建了三個模型,分別是全參數(shù)(full)模型、精簡參數(shù)(stepwise)模型和敏感性曲線(mfp)模型�？梢娙齻�模型的AUC均較高,分別為0.939(95%IC,0.935-0.945)、0.939(95%IC,0.935-0.945)和 0.940(95%IC,0.937-0.947),均顯示了極好的區(qū)分度。我們再將訓練組和驗證組的mfp模型比較,發(fā)現(xiàn)訓練組的ROC曲線更靠近左上角,顯示了更好的區(qū)分度,表明訓練組模型具有更好的可預測性,可重復性及穩(wěn)定性。7.預測模型的校準藍色校準曲線可見自10%至50%,顯示預測值低于實際觀察值,自50%至85%顯示預測值高于實際觀察值;自85%至100%顯示預測值低于實際觀察值�？傮w上看,藍色曲線與紅色曲線較為靠近,顯示了模型較為出色的預測能力。結(jié)論:本研究模型通過采集患者的一般人口學特征、實驗室數(shù)據(jù)、伴隨疾病、精神狀態(tài)以及順鉑劑量,可以對經(jīng)基于順鉑同步放化療的晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者聽力下降的概率作出預測。模型的具體表現(xiàn)形式列線圖可應(yīng)用于該類患者對聽力下降的擔憂的咨詢,并用于臨床決策。研究背景順鉑是治療多種癌癥的重要化療藥物之一,被應(yīng)用于各種成人和兒童惡性腫瘤的治療上,具有較好的治療效果,在臨床上較受歡迎。順鉑也可用于同步放化療治療,作為對放療治療的補充,提高患者的生存率。晚期頭頸部惡性腫瘤常使用基于順鉑的同步放化療治療方案,是當前治療的標準方案。作為鉑類藥物,在帶來較好的臨床療效的同時,也會產(chǎn)生嚴重的副作用,比如腎毒性、心臟毒性、胃腸道毒性、神經(jīng)毒性性和耳毒性。正常的聽力對人們正常的生活來說必不可少,尤其是演員,教師等職業(yè)人員。耳毒性作為順鉑的其中一個副作用,主要體現(xiàn)為永久性、高頻的感音神經(jīng)性聾(Sensorineural hearing loss,SNHL),在臨床上發(fā)生率較高,據(jù)報道為30%-45%。耳毒性一旦出現(xiàn),會給患者帶來較大的心理負擔,嚴重影響生活質(zhì)量。因而研發(fā)具有保護耳毒性的藥物,變得尤為迫切。姜油酮是自生姜里提取的復合物,在生姜里濃度較高,可通過蒸煮熱降解姜辣素或姜烯酚經(jīng)反醛反應(yīng)制作而成。姜油酮屬于酚烷酮類,是一個無毒,低度刺激且便宜的復合化學物,具有廣泛的基本藥理作用,包括抗癌、抗氧化、抗炎、抗微生物活性及抗糖等作用。各種各樣的實驗?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)提出,姜油酮可對抗由順鉑或射線輻射引起的組織炎癥破壞和毒性,抑制射線導致的氧化應(yīng)激,通過其抗氧化應(yīng)激、抗炎和抗凋亡發(fā)揮作用。但姜油酮對順鉑誘導的耳毒性是否有保護作用,目前尚未見報道。本研究假設(shè)姜油酮可通過抗氧化應(yīng)激和抗炎作用,發(fā)揮對抗順鉑誘導的耳毒性功效。目的通過聽性腦干誘發(fā)電位反應(yīng)測試(Auditory brainstem response,ABR),生化試驗和反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)(Reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR),明確姜油酮是否對順鉑引起的大鼠耳毒性具有保護作用。方法本研究使用36只雄性Wistar大鼠,經(jīng)過注射氯胺酮(90 mg/kg)和西拉嗪(10 mg/kg)的混合制劑麻醉后測試聽性腦干反應(yīng)ABR閾值,明確聽力水平后,將其隨機分成6組。分別為空白組,喂食5 ml/kg的生理鹽水,連續(xù)7天;順鉑組,在實驗開始的第4天,接受7.5 mg/kg順鉑,腹腔內(nèi)注射;姜油酮50組,喂食50 mg/kg的姜油酮,連續(xù)7天;姜油酮10+順鉑組,喂食10 mg/kg的姜油酮7天,并在第4天腹腔內(nèi)注射7.5 mg/kg順鉑;姜油酮30+順鉑組,喂食30 mg/kg的姜油酮7天,并在第4天腹腔內(nèi)注射7.5 mg/kg順鉑;姜油酮50+順鉑組,喂食50 mg/kg的姜油酮7天,并在第4天腹腔內(nèi)注射7.5 mg/kg順鉑。在本研究開始的第七天,ABR測試被重復進行,再次明確藥物治療后聽力水平。隨后所有大鼠被處死,耳蝸組織被利用進行相關(guān)生化測試,包括測試二丙醛(Malondialdehyde,MDA),超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase,GPx);進行RT-PCR測試炎性因子TNF-α。結(jié)果在順鉑組,MDA濃度較其他各組明顯升高,SOD和GPx濃度較其他各組明顯降低。使用姜油酮后,耳蝸內(nèi)MDA濃度明顯降低,降低比例與姜油酮使用量呈正比;耳蝸內(nèi)SOD和GPx明顯升高,升高比例與姜油酮使用量呈正比。ABR測試顯示順鉑組聽力閾值較其他各組明顯上升,在8kHz,16kHz和32kHz保持相同的趨勢。經(jīng)使用姜油酮后,ABR聽力閾值出現(xiàn)下降,下降程度與使用姜油酮的用量呈正比。RT-PCR顯示在順鉑組TNF-α表達較其他各組升高,使用姜油酮后,TNF-α表達降低,降低程度和姜油酮的用量呈正比。結(jié)論我們的數(shù)據(jù)顯示姜油酮具有保護大鼠感音神經(jīng)性聾,對抗順鉑耳毒性的作用。其主要是通過抵抗氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的作用來實現(xiàn)。
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圖２．訓練組人群內(nèi)依據(jù)不同的參數(shù)構(gòu)建的模型比較逡逑模型１的ＡＵＣ為０．７９５，擁有最低的的區(qū)分度；隨著模型內(nèi)加入的參數(shù)的增逡逑力口，ＡＵＣ越來越大，區(qū)分度越來越高，，模型５的ＡＵＣ邋（０．９６１）最高，有最好的逡逑區(qū)分度。逡逑

圖３．利用訓練組人群建立的模型在驗證組中進一步驗證逡逑和訓練組一樣，模型１邋（ＡＵＣ，０．８５８）的區(qū)分度最低，但區(qū)分度較訓練組略逡逑好。隨著模型內(nèi)加入的參數(shù)的增加，ＡＵＣ越來越大，區(qū)分度越來越氋，模型５逡逑的ＡＵＣ邋（０．９４７）最高，有最好的區(qū)分度。逡逑
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R764;R739.91


本文編號：2605124