【摘要】：目的眼附屬器淋巴組織增生性疾病(lymphoproliferative diseases,LPDs)是眼眶占位性疾病的重要部分,其主要包括反應(yīng)性淋巴組織增生(reactive follicular hyperplasia,RFH),淋巴組織不典型增生(atypical lymphoid hyperplasia,ALH),粘膜相關(guān)組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma,MALToma)。目前,這三種疾病的臨床表現(xiàn)并無特異性,且在組織形態(tài)學上的表現(xiàn)復雜多樣,通常表現(xiàn)為大量淋巴細胞和較多淋巴濾泡(lymphoid follicle,LF),缺乏特異的診斷性免疫標記物。對于這些臨床表現(xiàn)和病理形態(tài)不特異的眼附屬器LPDs病例,尤其是交界性病變,病理醫(yī)生很難做出準確的病理診斷,易誤診和漏診,從而影響眼科醫(yī)生選擇和制定合適的治療方案,由于三者的治療方法和預后截然不同,如何準確鑒別是亟待解決的難題。目前國際上公認的檢測手段是2003年歐洲多家研究機構(gòu)協(xié)同制定的BIOMED-2抗原受體基因克隆性重排(gene rearrangement)檢測方法。該檢測體系包括107對引物,18個多重聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)擴增管,對于淋巴瘤的診斷較準確,但實驗體系復雜,對實驗條件要求較高,且成本較高,限制了該檢測方法在我國的推廣和應(yīng)用。本課題回顧性分析眼附屬器LPDs標本的組織學特點和臨床特征,旨在前人研究的基礎(chǔ)上,利用現(xiàn)有的病理學診斷技術(shù),提出一種簡便、高效、易于推行的評價方法,以期為眼科病理醫(yī)生在鑒別診斷時提供參考;利用BIOMED-2標準化引物體系檢測三組病例的免疫球蛋白重鏈(immunoglobulin heavy chain,Ig H)基因重排情況,并與利用上述評價方法做出的病理形態(tài)學診斷進行比較,以驗證此評分系統(tǒng)的實用性和準確性。方法收集自2006年1月至2014年9月期間在中國武警總醫(yī)院眼眶病研究所接受手術(shù)治療并明確病理診斷、臨床資料保存完整和病理標本保存完好的125例眼附屬器LPDs患者,其中包括RFH54例,ALH28例,MALToma43例�；仡櫺苑治鋈M病例的年齡、性別、病程、癥狀等資料信息,利用免疫組織化學染色方法,分別用anti-Ig D抗體和anti-CD23抗體勾勒LF的套區(qū)和生發(fā)中心,觀察LF中CD23和Ig D的表達方式,分析其表達不同之處。根據(jù)CD23和Ig D陽性細胞數(shù)量和分布的差異,構(gòu)建一個評分系統(tǒng),對全部病例進行評分,分析其與病理分型的相關(guān)性。提取石蠟包埋標本DNA,以提取成功的DNA標本為模板,選擇BIOMED-2標準化檢測系統(tǒng)中Ig H引物組合進行PCR擴增,聚丙烯酰胺凝膠電泳分析Ig H基因重排結(jié)果,檢驗該評分系統(tǒng)的實用性。結(jié)果1.眼附屬器LPDs患者的年齡范圍跨度較大,RFH組患者的年齡明顯小于MALToma組(P0.001)。RFH患者中女性(51.85%)多于男性,而MALToma組女性只占20.93%,差別顯著(P=0.002)。常見的發(fā)病部位依次為眶內(nèi)軟組織、結(jié)膜、淚腺和眼外肌。最主要的癥狀是眼瞼腫脹和眼球突出。病變累及結(jié)膜者多為MALToma。RFH組累及淚腺的患者所占比例明顯高于ALH和MALToma組(P0.0167)。2.收集RFH、ALH和MALToma三組的石蠟包埋標本,在HE切片中均能觀察到LF結(jié)構(gòu),形態(tài)差別并不明顯,難以根據(jù)HE表現(xiàn)做出準確診斷。通過Ig D和CD23免疫組化染色,RFH中LF染色表現(xiàn)與陽性對照扁桃體的LF表現(xiàn)非常相似,生發(fā)中心區(qū)CD23~+細胞表現(xiàn)為清晰完整的同心圓樣或半圓形網(wǎng)架結(jié)構(gòu),IgD~+細胞將套區(qū)呈現(xiàn)為規(guī)則圓環(huán)狀或半環(huán)形結(jié)構(gòu)。在ALH中,陽性染色區(qū)形態(tài)規(guī)則的淋巴濾泡數(shù)量明顯減少,主要表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則的IgD~+條帶和CD23~+碎網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。在MALToma中僅見到少量散在分布的小碎片狀CD23~+網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),IgD~+細胞散在或小團狀分布,甚至無CD23~+或IgD~+細胞。3.RFH組中CD23和Ig D陽性細胞百分率平均值均高于ALH和MALToma兩組(P0.01)。在全部125例眼附屬器LPDs患者中,CD23和Ig D的陽性細胞百分率呈顯著正相關(guān)關(guān)系(Pearson’s r=0.729,P0.001)。4.基于上述CD23和Ig D的表達情況,我們將CD23和Ig D陽性細胞百分率和淋巴濾泡結(jié)構(gòu)完整程度分成四個等級,分別記錄為CD23/Ig D表達分和淋巴濾泡結(jié)構(gòu)分,并對125例眼附屬器LPDs分別評分,比較發(fā)現(xiàn)三組之間的總分差異具有統(tǒng)計學意義(P0.0167)。在全部LPDs患者中,總分與年齡呈明顯負相關(guān)關(guān)系(Pearson’s r=-0.305,P=0.001),女性患者的評分明顯高于男性患者(P0.001),雙眼發(fā)病的患者評分也顯著高于單眼發(fā)病的患者(P0.001)。5.應(yīng)用Ig H-tube A,Ig H-tube B和Ig H-tube C的三組引物在21例MALToma病例中共檢測出18例發(fā)生Ig H基因克隆性重排,敏感性為85.71%。在17例ALH病例中共檢測出6例Ig H基因克隆性重排(35.3%)。而在35例RFH病例均未檢測到基因單克隆重排,其檢測特異性為100%。結(jié)論眼附屬器LPDs中RFH、ALH和MALToma在臨床特征上存在一定的差異,如發(fā)病年齡、性別、病程、發(fā)病部位和眼別等。通過石蠟包埋組織的Ig D和CD23免疫組化染色,能夠顯現(xiàn)出RFH、ALH和MALToma中淋巴濾泡結(jié)構(gòu)的差異,RFH中淋巴濾泡較完整規(guī)則,ALH中淋巴濾泡結(jié)構(gòu)多呈破壞狀,而在MALToma中CD23~+和IgD~+的淋巴濾泡少見甚至罕見�；贑D23/Ig D表達水平和淋巴濾泡結(jié)構(gòu)完整性而構(gòu)建的評分方法,為LPDs的鑒別診斷提供了新的思路和指標,具有一定的實用價值。BIOMED-2標準化檢測體系中的Ig H基因重排檢測部分可用來輔助眼附屬器LPDs的診斷。
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【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R777.5

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本文編號：2430040