本文選題：肝癌　切入點(diǎn)：鼻咽癌　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2012年碩士論文

【摘要】：microRNA（簡(jiǎn)稱miRNA）生物合成基因是指參與miRNA基因轉(zhuǎn)錄成pri-miRNA、pri-miRNA被剪切為pre-miRNA，以及pre-miRNA被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)內(nèi)形成成熟miRNA的一類基因。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）是指基因組水平上由單個(gè)核苷酸的改變引起的DNA序列多態(tài)性，包括單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換、顛換、插入和缺失等形式。SNPs與個(gè)體的表型差異、不同個(gè)體對(duì)復(fù)雜疾病的易感性和臨床轉(zhuǎn)歸的差異，以及藥物敏感性的差異等顯著相關(guān)。miRNA生物合成基因中的SNPs可以影響該類基因的生物學(xué)功能，進(jìn)而影響miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控。已有多項(xiàng)研究顯示miRNA生物合成基因的多態(tài)性與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但是，迄今尚未見(jiàn)miRNA生物合成通路基因中的多態(tài)性與肝癌或鼻咽癌的遺傳關(guān)聯(lián)研究的報(bào)道。因此，我們系統(tǒng)開(kāi)展了miRNA生物合成通路基因多態(tài)性與中國(guó)人群肝癌的易感性，以及與鼻咽癌的遺傳易感性和嚴(yán)重程度之間的遺傳關(guān)聯(lián)研究。主要結(jié)果如下： 一、miRNA生物合成通路基因多態(tài)性與鼻咽癌的易感性和嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究 我們?cè)趍iRNA生物合成通路基因中選擇了97個(gè)SNPs位點(diǎn)，分別在招募自廣西的鼻咽癌病例-對(duì)照人群（包括855個(gè)病例和1036個(gè)對(duì)照）、招募自廣東的鼻咽癌病例-對(duì)照（997個(gè)病例和972個(gè)對(duì)照）和招募自廣西的核心家系人群（包括222個(gè)核心家系）中進(jìn)行了遺傳關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AGO2基因內(nèi)含子區(qū)的SNP位點(diǎn)rs3928672與鼻咽癌的易感性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。與攜帶GG基因型的個(gè)體相比，攜帶GA和AA基因型的個(gè)體發(fā)生鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=1.20，95%CI=1.05-1.36，P=0.006）；同時(shí)，攜帶GA和AA基因型的個(gè)體發(fā)生鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加（OR=1.97，95%CI=1.37-2.83，P=0.003）。連鎖不平衡分析顯示，，沒(méi)有與rs3928672呈強(qiáng)連鎖不平衡的SNPs。進(jìn)一步根據(jù)性別、年齡、飲酒和吸煙狀態(tài)、以及居住地進(jìn)行分層分析顯示，rs3928672與吸煙因素存在交互作用效應(yīng)，而與其它混雜因素?zé)o顯著的交互作用。rs3928672位于AGO2基因內(nèi)部，通過(guò)生物信息學(xué)方法進(jìn)行功能預(yù)測(cè)顯示，rs3928672可能影響AGO2基因的轉(zhuǎn)錄水平。 對(duì)37例鼻咽癌組織和18例非鼻咽癌個(gè)體的鼻咽部組織的免疫組化分析顯示，AGO2在鼻咽癌組織中異常高表達(dá)，并且，隨著鼻咽癌N分期的增加，AGO2的表達(dá)有增高的趨勢(shì)。在人鼻咽癌細(xì)胞系CNE2Z中抑制AGO2表達(dá)，發(fā)現(xiàn)能顯著降低CNE2Z的遷移能力。抑制AGO2表達(dá)前后的miRNA和mRNA表達(dá)譜研究顯示，AGO2的擾動(dòng)能導(dǎo)致大量mRNA和miRNA的表達(dá)發(fā)生改變，并且這些發(fā)生改變的基因顯著富集于“RAS”、“ERK”、“MAPK”和“Invasion”等與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的信號(hào)通路。上述這些功能學(xué)研究結(jié)果均支持AGO2基因多態(tài)性與鼻咽癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)結(jié)果，進(jìn)一步證明AGO2在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。 二、miRNA生物合成通路基因多態(tài)性與乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌易感性的研究 我們?cè)趍iRNA生物合成通路基因中選擇了178個(gè)SNPs位點(diǎn)，在招募自廣西的HBV相關(guān)肝癌病例-對(duì)照人群（包括358個(gè)病例和373個(gè)對(duì)照）中進(jìn)行了遺傳關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有3個(gè)SNPs位點(diǎn)與HBV相關(guān)肝癌的遺傳易感性顯著相關(guān)，它們分別是PACT rs3752689（OR=1.42，95%CI=1.11-1.81，P=0.006）、IPO8rs6487924（OR=1.60，95%CI=1.09-2.37，P=0.002）和AGO2rs938726（OR=2.26，95%CI=1.41-3.61，P=0.0003）。進(jìn)一步在招募自廣東的HBV相關(guān)肝癌病例-對(duì)照人群（包括751個(gè)病例和509個(gè)對(duì)照）中對(duì)上述關(guān)聯(lián)結(jié)果進(jìn)行了重復(fù)驗(yàn)證研究，發(fā)現(xiàn)rs6487924與HBV相關(guān)肝癌的遺傳易感性仍然顯著相關(guān)（OR=1.49，95%CI=1.08-2.07，P=0.010）。這些結(jié)果提示，miRNA生物合成相關(guān)基因多態(tài)性可能在HBV相關(guān)肝癌的易感性中起重要作用。
[Abstract]:MicroRNA (miRNA) biosynthesis gene is involved in transcription of miRNA gene into pri-miRNA, pri-miRNA was cut into pre-miRNA, a class of genes and pre-miRNA is transported to the cytoplasm of mature miRNA. Single nucleotide polymorphism (single nucleotide polymorphisms, SNPs) is a DNA sequence polymorphism in the genome level caused by a single nucleotide change. Conversion, including single nucleotide transversion, insertion and deletion phenotypes.SNPs and individual differences in outcomes, different individuals to complex disease susceptibility and clinical, and drug sensitivity significantly related to.MiRNA biosynthesis genes in SNPs can affect the biological function of the gene, and the regulatory effects of miRNA on target gene. Several studies have shown that the miRNA biosynthetic gene polymorphism with a variety of diseases including tumor development. Cut. However, so far there is no genetic association study miRNA biogenesis genes polymorphism with HCC or nasopharyngeal carcinoma reported. Therefore, we carried out miRNA biosynthesis pathway susceptibility gene polymorphism and China liver cancer, and the genetic association study between genetic susceptibility and severity of nasopharyngeal carcinoma and the main results are as follows:
The correlation between the polymorphism of miRNA biosynthetic pathway gene and the susceptibility and severity of nasopharyngeal carcinoma
We chose 97 SNPs sites in the miRNA biosynthesis pathway genes, respectively, in the case of nasopharyngeal carcinoma recruited from Guangxi group (including 855 cases and 1036 controls), recruitment control since nasopharyngeal carcinoma - Guangdong (997 cases and 972 controls) and were recruited from core pedigrees in Guangxi (including 222 core pedigrees) conducted genetic association analysis. The results showed that SNP was significantly associated with nasopharyngeal carcinoma AGO2 gene rs3928672 locus of intron in susceptibility and lymph node metastasis. Compared with GG genotype, significantly increased the risk of carrying GA and AA genotype had nasopharyngeal carcinoma (OR=1.20,95%CI=1.05-1.36, P=0.006); at the same time, carrying GA and AA genotype risk of lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma was also significantly increased (OR=1.97,95%CI=1.37-2.83, P=0.003). Linkage disequilibrium analysis showed that there was rs3928672 Strong linkage disequilibrium SNPs. according to gender, age, smoking and drinking status, and residence were stratified analysis showed that the rs3928672 and smoking factor interaction effects, and other confounding factors did not interact significantly at.Rs3928672 in AGO2 gene, function prediction showed by bioinformatics method, the transcription level of rs3928672 may effect of AGO2 gene.
The immune group of 37 cases of nasopharyngeal carcinoma tissues and 18 cases of nasopharyngeal carcinoma of the nasopharynx tissue of individual analysis showed that AGO2 in nasopharyngeal carcinoma abnormal expression, and, with the increase of N staging for nasopharyngeal carcinoma, the expression of AGO2 increased. The inhibition of AGO2 expression in human nasopharyngeal carcinoma cell line CNE2Z, and found a significant reduction in migration the ability of CNE2Z to inhibit the expression of AGO2 and miRNA. The expression of mRNA and AGO2 spectral studies show that disturbance can lead to a high expression of mRNA and miRNA changed, and these changes were significantly enriched in "RAS", "ERK", "MAPK" and "Invasion" associated with signal transduction the risk of occurrence of genetic association. The tumor and lymph node metastasis. These results support the functional studies of AGO2 gene polymorphism and nasopharyngeal carcinoma, further evidence of AGO2 in the development of nasopharyngeal cancer. Play an important role.
Two, miRNA biosynthesis pathway gene polymorphism and susceptibility to HBV associated hepatocellular carcinoma
We chose 178 SNPs sites in the miRNA biosynthesis pathway genes, in the recruitment of HBV related HCC cases from Guangxi -- control group (including 358 cases and 373 controls) were carried out in genetic association analysis. The results showed that there were significantly related to genetic susceptibility of 3 SNPs loci and HBV related hepatocellular carcinoma, respectively PACT rs3752689 (OR=1.42,95%CI=1.11-1.81, P=0.006), IPO8rs6487924 (OR=1.60,95%CI=1.09-2.37, P=0.002) and AGO2rs938726 (OR=2.26,95%CI=1.41-3.61, P=0.0003). Further in HBV related HCC cases were recruited from Guangdong control group (including 751 cases and 509 controls) of the correlation results were repeated validation studies, found that genetic susceptibility to rs6487924 and HBV related hepatocellular carcinoma the remained significant (OR=1.49,95%CI=1.08-2.07, P=0.010). These results suggest that miRNA biosynthesis related gene polymorphism in HBV The susceptibility to liver cancer plays an important role.

【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R735.7;R739.63

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本文編號(hào)：1698835