本文選題：視網(wǎng)膜變性　切入點(diǎn)：視桿雙極細(xì)胞　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景:視網(wǎng)膜變性是一類由于遺傳和環(huán)境多因素誘發(fā)的致盲性眼病。隨著感光細(xì)胞的凋亡,二級(jí)神經(jīng)元由于感光細(xì)胞傳入缺失會(huì)逐漸發(fā)生重塑反應(yīng),包括神經(jīng)元的死亡,細(xì)胞的遷移和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建。研究視網(wǎng)膜內(nèi)層神經(jīng)元的重塑反應(yīng)對(duì)于認(rèn)識(shí)視網(wǎng)膜變性的病理機(jī)制,尋求治療的窗口期和可能的治療策略具有重要意義。RCS大鼠由于Mertk基因突變使得視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞吞噬功能障礙,從而導(dǎo)致了感光細(xì)胞繼發(fā)性凋亡,是一種研究視網(wǎng)膜變性的良好動(dòng)物模型。在視覺(jué)信息傳導(dǎo)通路中,光信號(hào)經(jīng)感光細(xì)胞首先傳遞到視網(wǎng)膜雙極細(xì)胞,最后傳遞到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。當(dāng)感光細(xì)胞變性視網(wǎng)膜雙極細(xì)胞是視網(wǎng)膜重塑過(guò)程中最早發(fā)生改變的二級(jí)神經(jīng)元,因此揭示視網(wǎng)膜雙極細(xì)胞的重塑反應(yīng)對(duì)于深入了解視網(wǎng)膜變性過(guò)程具有重要意義。然而視網(wǎng)膜雙極細(xì)胞重塑的的意義及其分子調(diào)控機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)MicroRNA既參與了視網(wǎng)膜變性過(guò)程,也參與了神經(jīng)發(fā)育、突起重塑過(guò)程,但microRNA是否調(diào)控了視網(wǎng)膜變性過(guò)程中雙極細(xì)胞的重塑尚未見(jiàn)報(bào)道。研究假設(shè):在RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中,microRNA參與調(diào)控了視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞異常突起的重塑反應(yīng)。研究目標(biāo):研究在RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞異常突起的重塑反應(yīng)及其功能,闡明這種重塑反應(yīng)的分子調(diào)控機(jī)制。本研究分為三個(gè)部分:第一部分:RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞形成異常突起的重塑反應(yīng)1、通過(guò)免疫組化和電生理實(shí)驗(yàn)分別從形態(tài)和功能上來(lái)鑒定RCS大鼠動(dòng)物模型,證實(shí)RCS大鼠在視網(wǎng)膜變性過(guò)程中逐漸發(fā)生了感光細(xì)胞的凋亡和電生理功能降低。2、研究RCS大鼠在視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞軸突形態(tài)變化,發(fā)現(xiàn)RCS大鼠視桿雙極細(xì)胞軸突的長(zhǎng)度未發(fā)生明顯變化。3、研究RCS大鼠在視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞樹(shù)突形態(tài)變化研究,發(fā)現(xiàn)RCS大鼠視桿雙極細(xì)胞的樹(shù)突先回退,再逐漸伸入外核層,形成異常突起,并且該異常突起與殘存的感光細(xì)胞建立了突觸聯(lián)系,提示在RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中,視桿雙極細(xì)胞樹(shù)突發(fā)生了異常突起的重塑反應(yīng),并且這種異常突起具有信息傳遞能力。第二部分:RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞異常突起形成的調(diào)控通路;1、通過(guò)microRNA芯片檢測(cè),研究RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中microRNA表達(dá)譜變化,發(fā)現(xiàn)與同天齡正常大鼠視網(wǎng)膜相比,RCS大鼠視網(wǎng)膜中miR-125b-5p表達(dá)顯著降低,提示miR-125b-5p可能參與了RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程。2、通過(guò)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)miR-125b-5p靶基因?yàn)锽DNF,雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)進(jìn)一步證實(shí)miR-125b-5p可靶向調(diào)控BDNF的表達(dá)。3、通過(guò)原位雜交和免疫組化檢測(cè)miR-125b-5p及其靶基因BDNF在RCS大鼠視網(wǎng)膜中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)RCS大鼠視桿雙極細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)miR-125b-5p和BDNF,提示miR-125b-5p可能通過(guò)靶基因BDNF調(diào)控了RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞的重塑反應(yīng)。第三部分:RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中miR-125b-5p通過(guò)BDNF調(diào)控視桿雙極細(xì)胞異常突起重塑的機(jī)制1、研究過(guò)表達(dá)和下調(diào)miR-125b-5p后對(duì)RCS大鼠視桿雙極細(xì)胞突起重塑的影響,發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)miR-125b-5p后顯著降低了視桿雙極細(xì)胞的異常突起的長(zhǎng)度和數(shù)量,視網(wǎng)膜中BDNF的表達(dá)降低,同時(shí)ERG b波幅值顯著降低;相反,下調(diào)miR-125b-5p后視桿雙極細(xì)胞的異常突起的長(zhǎng)度和數(shù)量增加,視網(wǎng)膜中BDNF的表達(dá)增強(qiáng),同時(shí)ERG b波幅值顯著提高。提示miR-125b-5p調(diào)控了RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞異常突起的形成。2、研究視網(wǎng)膜下腔注射BDNF后對(duì)RCS大鼠視桿雙極細(xì)胞突起重塑的影響,發(fā)現(xiàn)外源性增加BDNF后顯著增加了視桿雙極細(xì)胞的異常突起的長(zhǎng)度和數(shù)量,同時(shí)ERG b波幅值顯著增高。提示BDNF調(diào)控了RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞異常突起的形成。3、研究BDNF的下游通路在RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中的表達(dá)變化,發(fā)現(xiàn)RCS大鼠視桿雙極細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)TrkB和CREB,過(guò)表達(dá)mi R-125b-5p后降低了TrkB和CREB的表達(dá),外源性增加BDNF后提高了TrkB和CREB的表達(dá)。提示BDNF-TrkB-CREB通路可能調(diào)控了RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞異常突起的形成。結(jié)論:1、RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中視桿雙極細(xì)胞發(fā)生重塑反應(yīng),部分樹(shù)突伸入外核層形成異常突起,與殘存的感光細(xì)胞建立了突觸聯(lián)系。2、RCS大鼠視網(wǎng)膜變性過(guò)程中,miR-125b-5p通過(guò)負(fù)向調(diào)控其靶基因BDNF,從而影響了TrkB-CREB通路,調(diào)控了視桿雙極細(xì)胞的異常突起形成的重塑反應(yīng)。3、下調(diào)miR-125b-5p和外源性增加BDNF會(huì)使RCS大鼠視桿雙極細(xì)胞異常突起增多,ERG b波反應(yīng)增強(qiáng)。表明視桿雙極細(xì)胞的異常突起與殘存的感光細(xì)胞建立了具有傳導(dǎo)視覺(jué)信息的突觸聯(lián)系,并由此增強(qiáng)內(nèi)層神經(jīng)元信息輸入、挽救變性視網(wǎng)膜的功能。4、外源性增加BDNF可能是一種延緩視網(wǎng)膜變性、改善視功能新的治療策略。
[Abstract]:BACKGROUND : Retinal degeneration is a kind of blindness caused by genetic and environmental factors . In the course of retinal degeneration of RCS rats , it is important to study the remodeling of retinal degeneration . The expression of BDNF - TrkB - 5p in the retinal degeneration of RCS rats was investigated . The results showed that the expression of BDNF - TrkB - 5p increased significantly in the process of retinal degeneration in RCS rats . The results showed that the expression of BDNF - TrkB - 5p increased significantly in the process of retinal degeneration in RCS rats .

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R774.13

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本文編號(hào)：1686176