本文選題：年齡相關(guān)性黃斑變性　切入點：SNP　出處：《中南大學(xué)》2012年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一章LOC387715/HTRA1區(qū)域與晚期AMD的關(guān)聯(lián)性分析 目的：探討染色體10q26上LOC387715/HTRA1區(qū)域的2個單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)與晚期年齡相關(guān)性黃斑變性(Age-related Macular Degeneration, AMD)的關(guān)聯(lián)性,為晚期AMD風(fēng)險預(yù)測模型的建立奠定基礎(chǔ)。 方法：1.以1844名高加索人群作為研究對象,包括1335名晚期AMD患者和509名種族、年齡相匹配的對照組人群,采集血樣并提取DNA。2.選取染色體10q26上LOC387715/HTRA1區(qū)域的SNPrs10490924和rs11200638,通過單核苷酸引物延伸法對晚期AMD患者和對照組人群進行基因分型。3.采用卡方檢驗和Fisher精確檢驗,分析2個SNP與晚期AMD的關(guān)聯(lián)性。 結(jié)果：1.SNP rs10490924和rs11200638在晚期AMD兩種表現(xiàn)型,地圖狀萎縮(Geographic Atrophy, GA,干性AMD)和脈絡(luò)膜新生血管形成(Choroidal Neovascularization, CNV,濕性AMD),與對照組基因分型的比較中均有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異(p1.0E-17)。2.SNP rs10490924和rs11200638的次要等位基因T和A,在GA組、CNV組,以及全部晚期AMD組與對照組比較的比值比(Odds Ratio,OR)和95%可信區(qū)間(Confidence Interval, CI)的下限均大于1。3.SNPrs10490924和rs11200638在GA和CNV兩種表現(xiàn)型間的比較中沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。4. LOC387715/HTRA1區(qū)域上的2個SNP具有幾乎完全的連鎖不平衡。 結(jié)論：1.染色體10q26上LOC387715/HTRA1區(qū)域的SNPrs10490924和rs11200638與晚期AMD的2種表現(xiàn)型均具有極其顯著的關(guān)聯(lián)性。2.SNP rs10490924和rs11200638的次要等位基因T和A,分別是2個SNP在AMD發(fā)病過程中的危險性等位基因。3. LOC387715/HTRA1區(qū)域是晚期AMD的主要遺傳標(biāo)記物之一。 第二章CFH、C3、CFB和C2基因與晚期AMD的關(guān)聯(lián)性分析 目的：探討補體系統(tǒng)4個基因CFH、C3、CFB和C2上的6個SNP與晚期AMD的關(guān)聯(lián)性,為晚期AMD風(fēng)險預(yù)測模型的建立奠定基礎(chǔ)。 方法：1.以1844名高加索人群作為研究對象,包括1335名晚期AMD患者和509名種族、年齡相匹配的對照組人群,采集血樣并提取DNA。2.選取來自基因CFH的SNP rs1061170,rs2274700和rs1410996,C3的rs2230199,CFB的rs641153,以及C2的rs9332739,通過單核苷酸引物延伸法對晚期AMD患者和對照組人群進行基因分型。3.用卡方檢驗和Fisher精確檢驗,分析6個SNP與AMD的關(guān)聯(lián)性。 結(jié)果：1.CFH rs1061170,rs2274700和rs1410996,C3rs2230199,CFB rs641153,以及C2rs9332739在晚期AMD兩種表現(xiàn)型與對照組基因分型的比較中均具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異(p0.05),其中以CFH3個SNP的統(tǒng)計學(xué)差異最顯著(P值1.0E-30)。2.SNP rs1061170、rs2274700、rs1410996和rs2230199的等位基因C、C、C、G,在GA組、CNV組,以及全部晚期AMD組與對照組比較的OR值和95%CI的下限均大于1, rs641153和rs9332739的等位基因T和C,在GA組、CNV組,以及全部晚期AMD組與對照組比較的OR值和95%CI的上限均小于1。3.除了SNP rs2230199, SNP rs1061170、rs2274700、rs1410996、rs641153和rs9332739在GA與CNV兩種表現(xiàn)型的比較中均沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。4.CFH上的3個SNP具有幾乎完全的連鎖不平衡。 結(jié)論：1.補體系統(tǒng)4個基因CFH、C3、CFB和C2上的6個SNP,CFH rs1061170、CFH rs2274700、CFH rs1410996、C3rs2230199、 CFB rs641153,以及C2rs9332739,與晚期AMD的2種表現(xiàn)型均具有顯著的關(guān)聯(lián)性。2.SNP rs1061170、rs2274700、rs1410996和rs2230199在AMD發(fā)病過程中的危險性等位基因分別為C、C、C、G,而rs641153和rs9332739的保護性等位基因分別為T和C。3.CFH、C3、CFB和C2基因均為晚期AMD的主要遺傳標(biāo)記物,補體系統(tǒng)的替代途徑和經(jīng)典激活途徑很可能是大部分AMD患者發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用途徑。 第三章多個AMD遺傳標(biāo)記物和環(huán)境因素的易感性評估 目的：評估多個與晚期AMD相關(guān)的遺傳因素和環(huán)境因素在AMD發(fā)病過程中的單獨或聯(lián)合的效應(yīng),使用這些易感因素構(gòu)建AMD風(fēng)險預(yù)測模型。 方法：1.收集1844名研究對象的基本個人信息和環(huán)境影響因素,包括年齡、性別、吸煙狀況和體重指數(shù)(Body Mass Index, BMI)。2.選取5個基因上的8個SNP,LOC387715rs10490924,HTRA1rs11200638,CFHrs1061170、rs2274700、rs1410996,C3rs2230199,CFB rs641153,以及C2rs9332739,對所有研究對象進行基因分型。3.采用多因素非條件logistic回歸,分析所有與AMD相關(guān)的SNP基因分型以及多個環(huán)境風(fēng)險因素單獨或聯(lián)合作用于AMD的效應(yīng),構(gòu)建最佳的AMD風(fēng)險預(yù)測模型。 結(jié)果：1.在晚期AMD患者單、雙眼發(fā)病的比較中,CFH的rs2274700和rs1410996與GA組的單雙眼發(fā)病有關(guān),而LOC387715/HTRA1的rs10490924和rs11200638與CNV組的單雙眼發(fā)病有關(guān)。2.吸煙狀況與晚期AMD有著獨立的關(guān)聯(lián)性,曾吸煙者OR=1.80,95%CI=1.32-2.45；現(xiàn)在吸煙者OR=3.71,95%CI=2.02-6.80。BMI在晚期AMD組顯示出臨界的關(guān)聯(lián)性(P=0.093和0.081),而在CNV組P=-0.038和0.03,具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異。3.任一SNP基因型與吸煙狀況或BMI均沒有明顯的交互作用。SNP基因型之間的交互作用分析顯示,僅rs1061170-CT×rs10490924-TT以及rs2274700-CT×rs10490924-TG,2組基因型表現(xiàn)出較弱的交互作用,P值分別為0.029和0.027。4.AMD風(fēng)險預(yù)測模型的建立顯示,具有基因型rs2274700-CC、rs2230199-GG、rs10490924-TT的現(xiàn)在吸煙者,其AMD發(fā)病的相對危險度約為基因型rs2274700-TT、rs2230199-CC、rs10490924-GG不吸煙者的450倍。5.ROC曲線顯示在0.73的分割點處,靈敏度和特異度均約為75%,此時的模型具有78%的精確區(qū)分度。 結(jié)論：1.CFH基因可能主要參與到晚期AMD GA的發(fā)病過程,而LOC387715/HTRA1基因主要參與CNV的發(fā)病過程。2.吸煙狀況是AMD發(fā)病過程中的一個獨立環(huán)境危險因素。BMI也是AMD的危險因素之一,但相較于吸煙狀況,影響明顯較小。3.吸煙狀況、BMI以及各SNP基因型間均沒有明顯的交互作用。4.使用年齡、吸煙狀況、以及6個遺傳標(biāo)記物(CFH rs1061170,CFH rs2274700,C2rs9332739,CFB rs641153,LOC387715/HTRA1rs10490924,C3rs2230199)基因分型結(jié)果的乘法模型可以構(gòu)建AMD風(fēng)險預(yù)測模型,使今后個體化的AMD風(fēng)險預(yù)測可能成為現(xiàn)實。 第四章HTRA1:基因敲除小鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變 目的：探討HTRA1基因在小鼠視網(wǎng)膜形成過程中的作用,分析該基因表達缺失對小鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的影響。 方法：1.從HTRA1基因敲除小鼠(HTRA1-/-),野生型C57BL/6小鼠(Wild Type,WT)及其后代的組織中提取DNA,通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)對其進行基因分型。2.將不同年齡組HTRA1-/-小鼠和WT小鼠的眼球摘除,行視網(wǎng)膜鋪片免疫熒光染色,檢測HTRA1基因表達缺失時小鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變的狀態(tài)和程度。 結(jié)果：HTRA1-/-小鼠視網(wǎng)膜的螺旋狀交通動脈明顯減少,走行僵直,深層血管網(wǎng)稀疏。這種改變在1月齡小鼠中表現(xiàn)不明顯,在3月和6月齡小鼠可以明顯觀察到。 結(jié)論：1.HTRA1-/-小鼠模型的建立為HTRA1基因功能研究的開展奠定了基礎(chǔ)。2.HTRA1基因可能在視網(wǎng)膜血管正常形態(tài)、功能的維持及其病理改變過程中具有某種關(guān)鍵性作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R774.5

【共引文獻】

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本文編號：1566045