本文關(guān)鍵詞： 睡眠呼吸暫停 肺表面活性蛋白 炎癥因子 菌群　出處：《新疆醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea,OSA)人群中的全因死亡率和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高并可導(dǎo)致多系統(tǒng)、多器官損害。研究顯示OSA與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān),是高血壓、冠心病、左心衰竭、肺心病、心肌梗死及腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OSA是一種復(fù)雜的,多因素,多基因疾患。人們普遍認(rèn)為OSA患者氣道炎癥是由氣道局部反復(fù)間歇性塌陷相關(guān)的反復(fù)的機(jī)械性的損傷引起。間歇性的夜間低氧血癥及缺血再灌注損傷可引起氧自由基的產(chǎn)生,也因此引起氣道局部及系統(tǒng)性炎癥。研究證明OSA患者呼出氣冷凝液中氧化應(yīng)激及促炎性細(xì)胞因子是增多的,并且與睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度相關(guān),雖然有一些關(guān)于上氣道炎癥的研究,然而對(duì)于下呼吸道支氣管水平相關(guān)炎癥反應(yīng)的研究鮮有報(bào)道。表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白能夠調(diào)控呼吸系統(tǒng)炎性細(xì)胞的功能,表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用包括抑制細(xì)胞因子的分泌及轉(zhuǎn)錄因子的活化,抑制人類(lèi)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化(NF-κB認(rèn)為是無(wú)處不在的調(diào)控炎癥基因的轉(zhuǎn)錄活化劑)。此外,下呼吸道菌群構(gòu)成與健康和疾病關(guān)系密切,呼吸道菌群的多樣性和相對(duì)豐度在肺部疾病狀態(tài)包括嚴(yán)重程度和健康狀態(tài)下是有顯著差別的,推測(cè)OSA患者下呼吸道局部炎癥可能在微生物菌群構(gòu)成及豐度上也會(huì)有變化。探討表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(SPs,包括SP-A,SP-B,SP-C,SP-D)及下呼吸道菌群在OSA患者氣道局部及系統(tǒng)炎癥過(guò)程中的變化,在OSA患者發(fā)病機(jī)制的研究中具有重要意義。本文以病例對(duì)照研究方式探討:1、OSA患者睡眠參數(shù)變化的特點(diǎn)及其與氣道局部炎癥因子和系統(tǒng)性炎癥因子的關(guān)系;2、OSA睡眠參數(shù)的特點(diǎn)與血清及支氣管肺泡灌洗液中肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白的關(guān)系3、觀察OSA下呼吸道菌群豐度及構(gòu)成的變化。方法:本研究為病例對(duì)照研究,按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有研究對(duì)象完成整夜多導(dǎo)聯(lián)睡眠監(jiān)測(cè),收集相關(guān)的臨床資料,完成采集血清標(biāo)本,支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本,評(píng)估病例組與對(duì)照組間各觀察指標(biāo)的差異。第一部分:采用酶聯(lián)免疫吸附方法測(cè)定血清炎癥因子水平,評(píng)估各炎癥因子水平與睡眠參數(shù)的關(guān)系。第二部分:1、血清肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(SPs,包括SP-A,SP-B,SP-C,SP-D)與肺泡灌洗液中肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(SPs,SP-A,SP-B,SP-C,SP-D)在病例組及對(duì)照組中的差別,并觀察病例組中睡眠參數(shù)與血清肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(SPs,SP-A,SP-B,SP-C,SP-D)、肺泡灌洗液中表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(SPs,SP-A,SP-B,SP-C,SP-D)的關(guān)系;2、病例組中血清及肺泡灌洗液中肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(SPs,SP-A,SP-B,SP-C,SP-D)與血清及肺泡灌洗液中各炎癥因子的關(guān)系及在OSA炎癥通路上的可能作用,觀察與OSA睡眠參數(shù)相關(guān)性的差異。第三部分:采用16Sr RNA高通量擴(kuò)增454焦磷酸測(cè)序方法:測(cè)定病例組及對(duì)照組中下呼吸道菌群的變化,與健康人群對(duì)照是否下呼吸道菌群微生態(tài)有變化,OSA病例中下呼吸道菌群的構(gòu)成及豐度的變化并進(jìn)一步證實(shí)OSA下呼吸道炎癥反應(yīng)在OSA發(fā)病機(jī)制中有重要作用。結(jié)果:第一部分:1、阻塞性睡眠呼吸暫停存在系統(tǒng)性炎癥,炎癥因子HIF-1a,TNF-a,Hs CRP,NF-ΚB,IL-6在血清中的水平是增高的,血清IL-6的水平與OSA的嚴(yán)重程度(AHI)相關(guān)而獨(dú)立于肥胖。在OSA患者中各炎癥因子在肺泡灌洗液也是可檢測(cè)到的,并且肺泡灌洗液中HIF-1a,TNF-a,Hs CBP,NF-ΚB,IL-6水平在OSA患者是增高的,肺泡灌洗液中炎癥因子IL-6、NF-ΚB、HIF-1a與OSA的嚴(yán)重程度AHI顯著正相關(guān),與BMI也是顯著正相關(guān),隨著AHI的加重而增加。此外,肺泡灌洗液中IL-6,IL-8、HIF-1a,NF-ΚB與ODI3(events/hour)、ODI4(events/hour)有相關(guān)性。肺泡灌洗液中各炎癥因子與Rs20kpa/l/s無(wú)明顯相關(guān),與MSa02(%)、TST90、LSa02(%)也無(wú)明顯相關(guān)。除了Hs CRP外,血清中各炎癥因子均與肺泡灌洗液中相應(yīng)炎癥因子呈線(xiàn)性正相關(guān)。在我們的研究中,Hs CRP的蛋白水平與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)無(wú)明顯相關(guān),我們的研究表明,OSA患者的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激不僅是系統(tǒng)性的,而且在OSA患者的氣道局部也是存在的,肺泡灌洗液中濃度增加的炎癥因子IL-6,HIF-1a,NF-ΚB可考慮被用于評(píng)估OSA的嚴(yán)重程度及其病情預(yù)后的預(yù)測(cè)。第二部分:1、證實(shí)了在OSA病例組中血清肺表面活性蛋白SP-A、SP-B及SP-D水平與對(duì)照組相比是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別的,是顯著降低的;血清中肺表面活性蛋白SP-A,SP-B,SP-C,SP-D與OSA病例組中各睡眠參數(shù)相關(guān)性比較,提示血清肺表面活性蛋白SP-A,SP-B,SP-D水平與AHI存在較強(qiáng)的相關(guān)性,且為負(fù)相關(guān),并提示在OSA患者隨著疾病嚴(yán)重程度增加血清肺表面活性蛋白SP-A、SP-B、SP-D水平也可能隨之下降。2、證實(shí)了肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白SP-A,SP-B,SP-D水平在OSA病例組與對(duì)照組中是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的,肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白SP-A,SP-B,SP-D水平在OSA病例組與對(duì)照組相比是降低的;肺泡灌洗液中SP-A,SP-B,SP-D水平與AHI、氧減指數(shù)ODI3、ODI4(events/hour)均為負(fù)相關(guān)。多重線(xiàn)性回歸分析表明肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白與睡眠參數(shù)的相關(guān)性比較可見(jiàn)肺泡灌洗液中SP-A與OSA患者AHI顯著負(fù)相關(guān)。3、在OSA患者隨著疾病嚴(yán)重程度增加血清及肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白水平也可能隨之下降。4、血清SP-A,肺泡灌洗液SP-A,血清SP-B,肺泡灌洗液SP-B,血清SP-D,肺泡灌洗液SP-D均與血清及肺泡灌洗液中HIF-1a,NF-ΚB,IL-6呈負(fù)相關(guān),而血清及肺泡灌洗液中SP-C與血清及肺泡灌洗液中HIF-1a、NF-ΚB,IL-6無(wú)明顯相關(guān)性。第三部分:支氣管肺泡灌洗液可以進(jìn)行分析肺部菌群的豐度及構(gòu)成。OSA患者下呼吸道微生態(tài)菌落菌群的組成發(fā)生改變,菌群的多樣性未見(jiàn)明顯變化,而變形菌門(mén)及梭桿菌門(mén)菌群相對(duì)豐度增加,厚壁菌門(mén)相對(duì)豐度下降。OSA可能是一種慢性間歇性低氧狀態(tài)下與反復(fù)呼吸道菌群紊亂和功能失調(diào)有關(guān)的呼吸道疾病。OSA中變形菌門(mén)、梭桿菌門(mén)菌群的豐度增加可能會(huì)引起炎癥和免疫反應(yīng),導(dǎo)致下呼吸道感染及肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)論:1、在OSA患者氣道中表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白含量發(fā)生變化,可能參予了氣道局部炎癥的發(fā)生,加劇氣道上皮損傷,引起氣道阻力增加形成OSA的惡性循環(huán),這將進(jìn)一步闡明OSA的發(fā)病機(jī)制,也為今后臨床外源性補(bǔ)充表面活性物質(zhì)的方法治療OSA提供新的理論依據(jù)。2、OSA患者下呼吸道菌群在組成上與健康人群沒(méi)有差異,但其中變形菌門(mén),梭桿菌門(mén)菌群相對(duì)豐度增加,可能與OSA胃食管反流,誤吸,慢性間歇性低氧,氣道炎癥反應(yīng)等有關(guān),可能與OSA發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),未來(lái)通過(guò)呼吸道菌群的合理管理或能為OSA防治提供新思路。
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【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R766

【參考文獻(xiàn)】

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1 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組;上海市30歲以上人群阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征流行病學(xué)調(diào)查[J];中華結(jié)核和呼吸雜志;2003年05期

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本文編號(hào)：1495833