本文關鍵詞： 喉癌 缺氧誘導因子-1α 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1 PET 化療　出處：《河北醫(yī)科大學》2012年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)是人類常見的惡性腫瘤之一，在世界惡性腫瘤排名中位居第六，每年新發(fā)病例數(shù)超過50萬。該病具有起病隱匿、侵襲力強、易復發(fā)和轉(zhuǎn)移以及預后差的特點。盡管治療手段的不斷改善使得患者生活質(zhì)量有了極大提高，但近30年頭頸鱗癌患者的術后5年生存率并未得到明顯提高。在對頭頸部鱗癌進行綜合治療過程中我們發(fā)現(xiàn)，頭頸鱗癌對放化療敏感性低，抵抗力強，療效不佳。治療抵抗和復發(fā)一直是頭頸鱗癌治療中一個懸而未解的難題。因此，深入研究腫瘤發(fā)生機制，尋求有效檢測手段，探討最佳治療方案將對提高頭頸鱗癌治療效果起到關鍵作用。 目前觀點認為，腫瘤細胞生長的微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展以及治療抵抗和復發(fā)中具有重要作用，其中局部組織內(nèi)缺氧造成的乏氧微環(huán)境與腫瘤治療抵抗和復發(fā)的關系密不可分。 乏氧是實體瘤的一個重要病理特征，是腫瘤細胞惡性增殖與血液供應失衡的結(jié)果。腫瘤微環(huán)境乏氧的存在使腫瘤細胞的一些基因轉(zhuǎn)錄活性發(fā)生改變，其表達產(chǎn)物的變化使腫瘤細胞在適應乏氧微環(huán)境的同時，引起腫瘤生長、血管生成、轉(zhuǎn)移、凋亡和對放化療的抗拒性增強，在這個過程中轉(zhuǎn)錄因子HIF-1起著中樞紐帶作用。HIF-1α基因是HIF-1的限速因子，它決定HIF-1的活性。HIF-1α在正常氧合細胞內(nèi)很快被降解，但在乏氧時穩(wěn)定性增加，從而可上調(diào)100余種基因的表達。其中血管內(nèi)皮生長因子(Vescularendothelial growth factor, VEGF)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1(glucose transporterprotein, Glut-1)作為促血管生成和糖酵解活性增強的兩大主要因素，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起到不可低估的作用，阻斷其中的某些重要環(huán)節(jié)對消除腫瘤治療抵抗和復發(fā)具有重要作用。 既然乏氧可使腫瘤細胞產(chǎn)生針對放、化療的保護蛋白，增加對放、化療的抵抗性，而且腫瘤組織氧合狀態(tài)直接影響著治療方案的選擇以及預后的評價等方面，那么，對腫瘤乏氧狀況進行準確的測定，采取確實有效方法改善腫瘤微環(huán)境乏氧，從而提高治療效果勢在必行。目前，腫瘤組織的乏氧程度可以通過檢測內(nèi)源性缺氧標志物如葡萄糖轉(zhuǎn)運酶(Glucosetransporter, Glut)以及現(xiàn)代影像學手段（如MRI和PET）進行客觀評估。而在糾正腫瘤組織乏氧，提高治療效果方面，主要存在下列幾類方法：①直接或間接提高腫瘤內(nèi)氧含量，如高濃度氧吸入，增加血紅蛋白量及其攜氧能力；②利用不同手段加強射線對乏氧細胞的殺傷作用；③應用乏氧細胞放射增敏劑；④應用乏氧細胞選擇劑；⑤熱療；⑥基因療法。雖然通過上述方法可以使腫瘤組織局部低氧狀況得到改善，但影像學上觀察到的結(jié)果與腫瘤細胞內(nèi)源性缺氧標志物檢測的實際結(jié)果的符合性較差，說明腫瘤組織局部氧分壓恢復正常不能代表腫瘤細胞內(nèi)缺氧代謝狀況的徹底改善和糾正。腫瘤組織氧分壓恢復正常與腫瘤細胞低氧代謝狀況徹底改善和恢復之間可能存在著一定的窗口期。 基于上述一系列問題，本研究從喉鱗癌組織中乏氧相關基因的表達情況入手，探討在頭頸部鱗癌尤其喉癌方面，低氧對HIF-1α、Glut-1和VEGF的表達調(diào)控的影響、改善腫瘤組織乏氧情況后三者表達的動態(tài)變化，以及與化療抵抗的關系。從而了解低氧對喉鱗狀細胞癌發(fā)生和發(fā)展的影響及機制，確定改善腫瘤微環(huán)境乏氧的有效途徑和檢測方法，為臨床腫瘤病人的治療提供理論和方法學依據(jù)。實驗大體分為五部分： 第一部分喉鱗癌組織中HIF-1α對Glut-1和VEGF表達的調(diào)控及與臨床病理因素的相互關系 目的：檢測喉鱗癌組織HIF-1α、Glut-1、VEGF的蛋白表達情況，并與臨床病理因素進行相關分析，進一步通過體外實驗驗證上述三種基因的相互關系，從而論證低氧對喉鱗癌細胞HIF-1α及其下游靶基因Glut-1、VEGF的表達上調(diào)方面起到重要促進作用。 方法：1以臨床喉鱗癌患者病理組織切片為研究對象，免疫組織化學方法檢測喉鱗癌組織中HIF-1α、Glut-1、VEGF的表達，并與臨床諸病理因素進行相關分析。2體外培養(yǎng)人喉鱗癌Hep-2細胞和HIF-RNAi-Hep-2細胞，MTT實驗檢測低氧對細胞增殖的影響。3體外培養(yǎng)人喉鱗癌Hep-2細胞和HIF-RNAi-Hep-2細胞，采用RT-PCR技術檢測其在不同氧分壓條件下HIF-1α、Glut-1、VEGF的mRNA表達情況。 4免疫細胞化學技術和Western blot技術檢測Hep-2細胞和HIF-RNAi-Hep-2細胞在不同氧分壓條件下HIF-1α、Glut-1、VEGF的蛋白表達情況。 結(jié)果： 1臨床免疫組化結(jié)果顯示：35例喉癌患者組織切片中16例HIF-1α表達陽性(45.71%)，16例Glut-1表達陽性（陽性率45.71%），19例VEGF表達陽性（陽性率54.29%）；16例HIF-1α表達陽性組織中，11例Glut-1表達陽性，14例VEGF表達陽性，即喉癌組織中HIF-1α的表達與Glut-1、VEGF呈正相關。部分喉癌標本表現(xiàn)為癌巢中陽性細胞成團分布；部分標本表現(xiàn)為強陽性，特別是癌組織周圍腺體上皮部位表現(xiàn)為強陽性。HIF-1α和VEGF表達水平與喉癌的病理分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(P0.05)。Glut-1表達水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(P0.05)。 2MTT結(jié)果顯示：低氧培養(yǎng)36h內(nèi)，Hep-2細胞增殖速度加快，36h以上細胞增殖速度變緩，與常氧培養(yǎng)組細胞相比，差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。HIF-RNAi-Hep-2細胞增殖速度較Hep-2細胞明顯減慢(P0.05)。 3RT-PCR結(jié)果顯示：低氧條件下，Hep-2細胞的HIF-1α mRNA表達水平與常氧條件下其表達水平相比較，差異沒有顯著統(tǒng)計學意義(P0.05)；而Glut-1和VEGF的mRNA在低氧條件下表達水平明顯升高，與常氧培養(yǎng)對照組相比較，有顯著統(tǒng)計學意義(P0.05)。當HIF基因敲除后，Glut-1和VEGF的mRNA表達水平明顯降低，在不同氧分壓條件下其表達水平未見明顯變化(P0.05)。 4免疫細胞化學和Western blot方法檢測結(jié)果顯示：人喉鱗癌Hep-2細胞在低氧條件下HIF-1α、Glut-1、VEGF蛋白的表達明顯高于常氧組，且具有一定的時間依賴性，36h內(nèi)呈逐漸上升趨勢，48h蛋白表達略有下降，與常氧組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。HIF-1α主要表達在細胞質(zhì)或細胞核，Glut-1主要表達在喉癌細胞的細胞質(zhì)和細胞膜，VEGF陽性表達呈棕黃色顆粒狀，主要存在喉癌細胞的細胞質(zhì)中。HIF-1α對Glut-1和VEGF蛋白表達存在正向調(diào)節(jié)(r_(Glut)-1=0.937, P0.05; r_(VEGF)=0.909, P0.05)。 結(jié)論：HIF-1α可作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與調(diào)控Glut-1、VEGF的表達，進而在喉癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。 第二部分改善喉鱗癌乏氧微環(huán)境對細胞內(nèi)源性乏氧標志物表達影響的體外實驗 目的：檢測喉鱗癌Hep-2細胞系在改變氧分壓后細胞的增殖情況，HIF-1α、Glut-1和VEGF mRNA及蛋白表達的動態(tài)改變，從而論證乏氧微環(huán)境的改變對喉鱗癌細胞內(nèi)源性乏氧標志物表達的影響。 方法： 1以Hep-2人喉鱗癌細胞為實驗對象，四甲基偶氮唑藍(MTT)法檢測在低氧以及再氧合不同時間點(36h,36+6h,36+9h,36+12h,36+24h)細胞的增殖情況。 2免疫細胞化學方法和Western blot方法檢測Hep-2細胞在低氧和再氧合不同時間點HIF-1α、Glut-1和VEGF蛋白表達改變情況。 3RT-PCR檢測Hep-2細胞在低氧和再氧合不同時間點HIF-1α、Glut-1和VEGF mRNA的動態(tài)變化。 結(jié)果： 1MTT檢測顯示：Hep-2細胞在低氧培養(yǎng)36h，復氧6h、9h細胞增殖速度較相同時間點常氧對照組略高，復氧12h、24h細胞增殖速度低于相同時間點常氧對照組。 2免疫細胞化學方法檢測顯示：人喉鱗癌Hep-2細胞在低氧培養(yǎng)36h，恢復常氧培養(yǎng)9h后，HIF-1α、Glut-1、VEGF蛋白表達逐漸恢復到常氧培養(yǎng)水平。Western blot結(jié)果與細胞免疫化學結(jié)果一致，即低氧培養(yǎng)36h恢復常氧培養(yǎng)9h后，HIF-1α、Glut-1、VEGF蛋白表達逐漸恢復到常氧培養(yǎng)水平。 3RT-PCR結(jié)果顯示：低氧條件下，Hep-2細胞的HIF-1α mRNA表達水平與常氧培養(yǎng)對照組相比較沒有顯著性差異(P0.05)；而Glut-1和VEGF的mRNA表達水平36h內(nèi)均隨低氧時間延長逐漸增加，與常氧培養(yǎng)對照組相比較有顯著性差異(P0.05)；恢復常氧培養(yǎng)9h后，Glut-1和VEGFmRNA表達水平恢復常氧水平(P0.05)。 結(jié)論：人喉鱗癌Hep-2細胞在體外低氧條件下培養(yǎng)36h恢復常氧環(huán)境后細胞增殖變緩；低氧可引起Hep-2細胞HIF-1α、Glut-1、VEGF蛋白表達增加，當細胞恢復常氧培養(yǎng)9h后，HIF-1α、Glut-1、VEGF蛋白逐漸降低至常氧水平；乏氧對HIF-1α的調(diào)控，發(fā)生在轉(zhuǎn)錄翻譯后水平，亦即蛋白質(zhì)水平，而對Glut-1和VEGF的調(diào)控在轉(zhuǎn)錄水平就已發(fā)生。當細胞生活的乏氧微環(huán)境改變后，Glut-1和VEGF mRNA表達水平逐漸恢復常氧水平。 第三部分喉鱗癌Hep-2細胞系活體動物移植瘤模型的建立和~(18)F-FDGPET客觀檢測 目的：建立喉鱗癌Hep-2細胞系活體動物移植瘤模型，通過對其進行不同方式的實驗前處置，并在不同的時間點進行數(shù)據(jù)采集，觀察腫瘤代謝情況和尋找移植瘤~(18)F-FDG PET最佳成像條件，為喉鱗癌動物實驗提供有利檢測手段和方法。 方法： 1建立頭頸鱗癌活體動物移植瘤模型并進行腫瘤大體觀察，包括成瘤率、腫瘤生長曲線。 2對動物給予不同的實驗前處置，并在不同的時間點進行數(shù)據(jù)采集，比較~(18)F-FDG PET掃描圖像質(zhì)量。 結(jié)果： 1成功建立頭頸鱗癌活體動物移植瘤模型，成瘤率100%。 2~(18)F-FDG PET結(jié)果：未禁食+保暖組動物腫瘤未見顯像；禁食+未保暖組動物腫瘤顯像率低，圖像質(zhì)量差；禁食+保暖組動物腫瘤顯像率100%，且圖像質(zhì)量良好。不同的采集時間對圖像質(zhì)量影響不大。 結(jié)論：臨床~(~(18))F-FDG PET可用于裸鼠喉鱗癌移植瘤動物模型的研究；瘤體直徑在0.8～1.5cm進行PET顯像比較適宜；實驗前動物禁食過夜及實驗中動物的保暖非常重要，直接影響圖像質(zhì)量；不同采集時間對圖像質(zhì)量影響不大。 第四部分卡波金吸入改善喉鱗癌Hep-2細胞活體動物移植瘤局部乏氧狀況的客觀評估 目的：采用~(~(18))F-FDG PET技術觀察荷瘤裸鼠在吸入卡波金氣體前后腫瘤組織顯像的改變，并通過免疫組化技術測定腫瘤組織內(nèi)源性乏氧標志物表達的變化情況，對二者進行分析比較，從而證實腫瘤組織氧分壓恢復正常與腫瘤細胞低氧代謝狀況徹底改善和恢復之間存在一定的窗口期。 方法： 1建立頭頸鱗癌活體動物移植瘤模型并進行腫瘤大體觀察，包括成瘤率、腫瘤生長曲線。 2采用~(18)F-FDG PET技術觀察荷瘤裸鼠在吸入卡波金氣體前后腫瘤組織顯像的改變。 3將動物隨機分為兩組，分別給予卡波金氣體吸入和空氣吸入，取下腫瘤組織進行免疫組化和Western bolt檢測，觀察吸入卡波金前后腫瘤細胞乏氧狀況的改善。 結(jié)果： 1成功建立頭頸鱗癌活體動物移植瘤模型，成瘤率100%。 2~(18)F-FDG PET結(jié)果：空氣吸入組動物腫瘤組織顯像率100%，且圖像質(zhì)量良好，當給予卡波金吸入后，腫瘤組織顯像明顯變淡，與吸入前相比有統(tǒng)計學差異(P0.05)。 3免疫組化結(jié)果和Western bolt結(jié)果顯示：卡波金吸入前后，喉鱗癌Hep-2移植瘤細胞內(nèi)源性乏氧標志物HIF-1α、Glut-1和VEGF的表達未見明顯改變。 結(jié)論：卡波金吸入可有效減輕腫瘤組織局部乏氧代謝狀況；腫瘤組織氧分壓恢復正常與腫瘤細胞低氧代謝狀況徹底改善和恢復之間存在一定的窗口期。 第五部分改善局部低氧微環(huán)境在喉鱗癌化療治療中的作用 目的：探討改善人喉鱗癌Hep-2細胞低氧微環(huán)境對順鉑誘導的細胞凋亡的影響。 方法： 1以人喉鱗癌Hep-2細胞和HIF-RNAi-Hep-2細胞為實驗對象，MTT法檢測順鉑在常氧、低氧及再氧合條件下對Hep-2細胞增殖的抑制作用。 2流式細胞術檢測在不同給氧條件下順鉑對Hep-2細胞和HIF-RNAi-Hep-2細胞周期和細胞凋亡的影響。 結(jié)果： 1MTT結(jié)果：低氧可導致順鉑對Hep-2細胞增殖的抑制作用減弱，當恢復常氧培養(yǎng)后，順鉑對Hep-2細胞增殖的抑制作用逐漸恢復原有水平。HIF基因敲除后，順鉑對Hep-2細胞增殖的抑制作用明顯增強，但仍受到低氧的部分影響。2流式細胞術檢測結(jié)果顯示：低氧可導致Hep-2細胞周期分布發(fā)生改變，G_0/G_1期比例增加，S期的細胞比例下降(P0.05)，細胞凋亡率降低，對化療的抵抗作用增強。當細胞由低氧恢復常氧培養(yǎng)后再給予順鉑藥物干預，細胞凋亡率明顯增加(P0.05)。HIF-RNAi-Hep-2細胞在低氧條件下對順鉑誘導的細胞凋亡亦具有一定的抵抗作用，但對順鉑的敏感性高于Hep-2細胞，當細胞恢復常氧培養(yǎng)一定時間后，，其順鉑誘導的細胞凋亡顯著增加(P0.05)。 結(jié)論：低氧可導致Hep-2細胞發(fā)生G_0/G_1期阻滯，凋亡率降低，當細胞恢復常氧培養(yǎng)一定時間后，即細胞乏氧微環(huán)境得到改善后，細胞對順鉑作用的敏感性明顯提高；HIF基因敲除后，腫瘤細胞對化療的敏感性增加，但仍受到乏氧微環(huán)境的影響，當細胞周圍乏氧微環(huán)境徹底改善后，順鉑對腫瘤細胞的殺傷作用極大增強。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R739.65

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本文編號：1489380