研究背景:近年來,隨著腫瘤的發(fā)生率和致死率的不斷提高,腫瘤已經(jīng)成為全球性的公共健康問題而備受關(guān)注,腫瘤已經(jīng)成為我國乃至全球性的公共健康問題,其中,乳腺癌在女性中的發(fā)生率始終居于高位,嚴重威脅著女性群體的健康。乳腺癌根據(jù)分子表達分為不同亞型,其中超過70%為雌激素受體（ER）陽性乳腺癌。在過去數(shù)十年來,他莫昔芬（Tamoxifen）一直是ER陽性乳腺癌最重要的內(nèi)分泌輔助治療藥物,然而不幸的是,許多患者,包括用藥初始階段對藥物有反應(yīng)的ER陽性乳腺癌患者,在治療中都出現(xiàn)了Tamoxifen耐藥的情況。關(guān)于其耐藥的可能機制,眾說紛紜,而細胞的代謝重編程可能是藥物耐受的重要原因之一。細胞的能量代謝影響著細胞的生存發(fā)展,腫瘤細胞的異常代謝引起了人們的極大關(guān)注。線粒體是能量代謝的重要場所。腫瘤細胞的線粒體往往存在功能異常。近年來的研究證實,線粒體融合/分裂在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能扮演著重要角色。動態(tài)線粒體網(wǎng)絡(luò)的維持對信號轉(zhuǎn)導(dǎo),ATP產(chǎn)生具有重要影響。線粒體形態(tài)上的轉(zhuǎn)換也涉及細胞的存活,凋亡及其代謝穩(wěn)態(tài)。然而,線粒體融合/分裂是否參與腫瘤細胞Tamoxifen耐藥目前尚不明確。目的:探索Tamoxife... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：131 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

ER和HER2在乳腺癌亞型中的分布（引自MolOncol，2011）

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文α 的過表達，抑制癌細胞遷移，侵襲，增殖以及血管生成等[18]。近年來有研在乳腺癌中，表皮生長因子（EGF）和胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）的激活會β 的抗腫瘤生長效應(yīng)[19]。乳腺癌中的各種 ER 及其功能調(diào)控如圖 2 所示。膜體和ERα36分別激活RTKs的下游分子，包括類固醇激素受體共激活因子（sptorcoactivator，SRC）和磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3方面，ERβ 能夠抑制 ERα66，同時抑制細胞增殖并且觸發(fā)細胞凋亡，然而被 ERK 和 PI3K 所抑制。因此，膜 ERs，ERα36 和 ERα66 促進細胞增殖; 然β 可以拮抗它們的活性并誘導(dǎo)細胞凋亡[20]。

圖 3 他莫昔芬耐藥機制假說一覽（引自 Curr Med Chem，2007）[46]總結(jié)可能的耐藥機制有：ER 及其協(xié)同因子修飾，包括突變，翻譯后修飾；各因子信號通路的調(diào)控；雌激素與 Tamoxifen 競爭與 ER 結(jié)合，瘤內(nèi) Tamoxifen 含低；細胞代謝模式改變等。、腫瘤代謝重編程近年來，腫瘤細胞代謝重編程被認為是腫瘤的標志之一[47]，在過去十年來，腫胞內(nèi)代謝重編程引起了研究人員極大的關(guān)注，腫瘤細胞的代謝研究飛速發(fā)展，成瘤研究的熱門領(lǐng)域之一。. 有氧糖酵解與腫瘤.1 Warburg 效應(yīng)

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications[J]. Ozlem Yersa L,Sabri Barutca.  World Journal of Clinical Oncology. 2014(03)



本文編號：3262162